La fisostigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa; funciona al obstruir la enzima responsable de la degradación de ACh en la hendidura sináptica. Los estudios realizados hace más de 20 años sugirieron que la fisostigmina podía mejorar la memoria en las personas con o sin demencia. La investigación de esta propiedad se ha visto limitada por la corta vida media de la fisostigmina. Se probaron diversas formas de administración del fármaco para solucionar este problema, más recientemente una fórmula oral de liberación controlada (LC) y un parche transdérmico. Un factor limitante adicional ha sido una alta incidencia de efectos adversos, incluidas las náuseas, los vómitos y la diarrea. La fisostigmina parece no tener ninguna ventaja sobre algunos fármacos anticolinesterasa más nuevos. La corta vida media sigue siendo una desventaja importante y requiere formas complejas de administración. No hay razones para recomendar investigación adicional sobre este fármaco.
Las pruebas sobre la efectividad de la fisostigmina para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer es limitada. Aún con una fórmula de liberación controlada diseñada para superar la vida media corta, la fisostigmina no mostró beneficios convincentes y los efectos adversos continuaron siendo frecuentes y resultaron en una tasa alta de retiros.
El enfoque farmacológico principal para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha basado en el uso de agentes que potencian la transmisión colinérgica, particularmente al inhibir la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que degrada la acetilcolina después que se ha secretado en las hendiduras sinápticas. La fisostigmina es un inhibidor de la AChE originalmente extraído de las semillas de calabar. Ésta está autorizada en muchos países como agente para revertir el efecto de fármacos y venenos que causan el síndrome anticolinérgico. Los estudios realizados hace más de 20 años sugirieron que la fisostigmina podía mejorar la memoria en las personas con o sin demencia. La investigación de esta propiedad se ha visto limitada por la corta vida media de la fisostigmina. Se probaron diversas formas de administración del fármaco para solucionar este problema, más recientemente una fórmula oral de liberación controlada (LC) y un parche transdérmico.
Determinar la eficacia y seguridad clínica de la fisostigmina para la enfermedad de Alzheimer.
Los ensayos se identificaron a partir de la última búsqueda actualizada en el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el 10 de enero de 2008 con los términos "physostigmine", "physostigmine salcicylate", "synapton", "antilirium". El Registro Especializado del CDCIG contiene registros de las principales bases de datos de atención sanitaria (CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS), así como de muchas bases de datos de ensayos y fuentes de literatura gris.
Se solicitaron a Forest Laboratories y Pharmax, propietarios de los derechos para comercializar la fisostigmina para la enfermedad de Alzheimer, datos e informes adicionales sobre ensayos clínicos pero no se recibió ninguna información.
Todos los ensayos relevantes sin factores de confusión, doble ciego, aleatorios, controlados con placebo en los cuales la fisostigmina se administró durante más de un día a pacientes con demencia de tipo Alzheimer.
Dos revisores (JMC y JB) extrajeron los datos de forma independiente y los combinaron cuando fue apropiado y posible, y se calcularon la diferencia de medias ponderada o estandarizada o los odds-ratios de Peto con IC del 95%. Cuando fue posible, se utilizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis).
Se incluyeron 15 estudios que utilizaron cuatro métodos diferentes de administración de fisostigmina. Cuatro estudios, que incluyeron 29 personas, utilizaron una infusión intravenosa; siete , con 131 personas, utilizaron una fórmula oral convencional; cuatro, con 1456 personas utilizaron una fórmula oral de liberación controlada y un estudio utilizó un parche transdérmico verum en 181 personas.
Infusión intravenosa
No existen resultados utilizables a partir de los ensayos de infusión intravenosa.
Fórmula oral
Los pocos resultados de los ensayos con la fórmula oral convencional no mostraron beneficios de la fisostigmina en comparación con el placebo.
Liberación controlada
Los resultados de 2 de los 4 estudios con la fisostigmina de liberación controlada se refieren sólo a un grupo de pacientes identificados como respondedores durante un período de ajuste de dosis previo a la asignación al azar. La dosis óptima de fisostigmina estuvo asociada con una mejoría en la puntuación en el ADAS-Cog en comparación con el placebo a las 6 y a las 12 semanas. En comparación con placebo, hubo un número estadística y significativamente mayor de pacientes del grupo con fisostigmina que se retiraron del ensayo (22 de 183 versus 2 de 183 con placebo) (OR 5,92; límites de confianza del 95%: 2,59 a 13,54; p < 0,0001) y que sufrieron por lo menos un episodio de náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, mareos, gastralgia, flatulencia o sudoración a las 6 semanas. Hubo un número estadística y significativamente mayor de pacientes del grupo con fisostigmina que se retiraron del ensayo debido a eventos adversos (13 de 83 versus 5 de 93 con placebo) (OR 3,05; IC del 95%: 1,15 a 8,07; p = 0,02) y que sufrieron por lo menos un episodio de náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, mareos, gastralgia, temblor, astenia o sudoración en comparación con el placebo, a las 12 semanas. Cuando no se intentó identificar a los pacientes que respondían y se asignó al azar a todos los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la fisostigmina en dosis fija (media 33 mg/día) estuvo asociada con un número estadística y significativamente mayor de pacientes que se retiraron del tratamiento (234 de 358 versus 31 de 117) (OR 4,82; IC del 95%: 3,17 a 7,33; p = 0,00001), de retiros debido a eventos adversos (196 de 358 versus 10 de 117) (OR 6,54; IC del 95%: 4,29 a 9,95; p < 0,00001) y de pacientes que sufrieron por lo menos un episodio de náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, mareos, gastralgia, dispepsia, sudoración, astenia, disnea o sueño anormal, pero sin beneficios sobre la cognición en comparación con el placebo a las 24 semanas.
Parche verum
La dosis doble (dosis media administrada 12 mg/día) estuvo asociada con un número de pacientes estadística y significativamente mayor que sufrieron por los menos un evento adverso de vómitos, náuseas o calambres abdominales, y la dosis baja (dosis media administrada 5,7 mg/día) estuvo asociada con un número de pacientes estadística y significativamente mayor que sufrieron trastornos gastrointestinales en comparación con el placebo a las 24 semanas. No hubo diferencias entre la fisostigmina (en dosis alta y baja) y el placebo en el número de pacientes con mejoría según la CGIC a las 24 semanas.
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