Antecedentes
El conducto arterial persistente (CAP) es una complicación frecuente en los recién nacidos prematuros (pretérmino). La circulación sanguínea a los pulmones (aún) no funcionales es innecesaria antes del nacimiento. Esto se debe a que la placenta suministra oxígeno al riego sanguíneo del feto. El CAP es un vaso sanguíneo fetal temporal que conecta la arteria pulmonar (que, después del nacimiento, transporta la sangre sin oxígeno del corazón a los pulmones) a la aorta (el vaso que transporta la sangre recientemente oxigenada, devuelta de los pulmones al corazón a través de la vena pulmonar, desde el corazón en dirección a todo el cuerpo). En otras palabras, el CAP «cortocircuita» la circulación fetal de la sangre a través de los pulmones. Es necesario para mantener la vida en el útero, pero debe cerrarse después del nacimiento. A veces el CAP permanece abierto debido a la que el recién nacido está en una etapa inmadura de desarrollo.
EL CAP en bebés prematuros se asocia con complicaciones potencialmente mortales. El tratamiento habitual para el CAP ha sido la indometacina o el ibuprofeno, que inhiben la producción de prostaglandinas y promueven el cierre del CAP. Las prostaglandinas son compuestos químicos que se producen en todo el organismo (es decir, no en un órgano concreto), en particular donde los tejidos blandos están dañados. Su producción (o «síntesis») desempeña un papel clave en los procesos de cicatrización. Se sabe que desempeñan una función importante al mantener el conducto arterial abierto (o «persistente»), de manera que la disminución de su producción promovería el cierre del conducto.
Recientemente se ha apuntado hacia el paracetamol (acetaminofeno) (un medicamento utilizado habitualmente para tratar la fiebre o el dolor en lactantes, niños y adultos) como una alternativa al ibuprofeno, con posiblemente menos efectos secundarios. Varios ensayos clínicos han indicado que el paracetamol podría ser una alternativa para el cierre del CAP. No se sabe exactamente cómo funciona el paracetamol para cerrar el CAP, pero probablemente incluye la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas.
¿Qué se quería averiguar?
¿Cómo de eficaz y seguro es el paracetamol, que tiene propiedades antiinflamatorias débiles, en comparación con placebo (una sustancia sin efecto terapéutico activo) o ninguna intervención, o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (indometacina e ibuprofeno), para el cierre del CAP en lactantes prematuros/bajo peso al nacer?
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que analizaran los efectos a corto plazo (beneficio y seguridad) y a largo plazo (del neurodesarrollo) del paracetamol utilizado solo o en combinación con ibuprofeno en comparación con ibuprofeno, indometacina, placebo o ninguna intervención para la prevención o el tratamiento de un CAP significativo en recién nacidos prematuros o pequeños. Se subclasificó el tratamiento en temprano (< 14 días de edad) y tardío (≥ 14 días de edad).
¿Qué se encontró?
Se identificaron 27 estudios con 2278 recién nacidos prematuros. Estos estudios compararon la eficacia y la seguridad del paracetamol solo o en combinación con ibuprofeno frente al ibuprofeno, la indometacina, el placebo o ninguna intervención para el tratamiento preventivo (profilaxis) o el tratamiento de un CAP. Se identificaron 24 estudios en curso sobre este tema.
Cuando se combinaron los resultados de los estudios incluidos, se encontró lo siguiente:
- la tasa de éxito del paracetamol para cerrar el CAP probablemente fuera mayor que la del placebo y posiblemente similar a la del ibuprofeno y la indometacina;
- el paracetamol parece tener menos efectos nocivos sobre el riñón y el intestino;
- en dos pequeños estudios en los que se realizó un seguimiento de niños hasta los 24 meses y los cinco años de edad, apenas se observaron diferencias en la discapacidad del neurodesarrollo entre los niños a los que se administró paracetamol y los que recibieron el medicamento no experimental o un placebo.
En cuanto al desenlace clave del cierre del CAP tras el primer ciclo de tratamiento, se observó lo siguiente:
- evidencia de certeza moderada de que probablemente haya poca o ninguna diferencia de eficacia entre el paracetamol y el ibuprofeno;
- evidencia de certeza baja de que probablemente haya poca o ninguna diferencia de eficacia entre el paracetamol y la indometacina;
- evidencia de certeza baja de que el paracetamol profiláctico podría ser más eficaz que el placebo/ninguna intervención;
- evidencia de certeza baja de que el tratamiento temprano con paracetamol podría ser más eficaz que el placebo/ninguna intervención;
- evidencia de certeza baja de que probablemente haya poca o ninguna diferencia entre el tratamiento tardío con paracetamol y el placebo;
- evidencia certeza baja de que probablemente haya poca o ninguna diferencia de eficacia entre la combinación de ibuprofeno y paracetamol y el ibuprofeno solo.
La mayoría de los lactantes incluidos en estos estudios era de gestación prematura moderada. Por lo tanto, se precisan más estudios para establecer la eficacia y seguridad del paracetamol para el tratamiento del CAP en bebés de edad gestacional extremadamente baja (NEGEB; menos de 28 semanas de gestación) o en bebés de peso extremadamente bajo al nacer (PEBN: peso al nacer < 1000 gramos).
A los profesionales sanitarios no siempre se les ocultó el tratamiento que recibían los bebés en los estudios. Así, la calidad (certeza) de la evidencia se consideró moderada o baja.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
Esta revisión actualiza una revisión anterior. La evidencia está actualizada hasta octubre de 2021.
Evidencia de certeza moderada indica que probablemente haya poca o ninguna diferencia en la efectividad entre el paracetamol y el ibuprofeno. Evidencia de certeza baja indica que probablemente haya poca o ninguna diferencia en la efectividad entre el paracetamol y la indometacina. Evidencia de certeza baja indica que el paracetamol profiláctico podría ser más efectivo que el placebo/ninguna intervención. Evidencia de certeza baja indica que el tratamiento temprano con paracetamol podría ser más efectivo que el placebo/ninguna intervención. Evidencia de certeza baja indica que probablemente haya poca o ninguna diferencia entre el tratamiento tardío con paracetamol y el placebo, y probablemente poca o ninguna diferencia en la efectividad entre la combinación de paracetamol más ibuprofeno versus ibuprofeno solo para el cierre del CAP después del primer ciclo de tratamiento. La mayoría de los neonatos incluidos en estos estudios eran de gestación prematura moderada. Por lo tanto, establecer la eficacia y seguridad del paracetamol para el tratamiento del CAP en neonatos de peso extremadamente bajo al nacer (PEBN: peso al nacer < 1000 gramos) y de neonatos de edad gestacional extremadamente baja (NEGEB < 28 semanas de gestación) precisa de más estudios.
Las diferentes estrategias de tratamiento del conducto arterial persistente (CAP) en los recién nacidos prematuros son la conducta expectante, la cirugía o el tratamiento médico con inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa. Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) indican que el paracetamol podría ser un agente eficaz y seguro para el cierre de un CAP.
Determinar la eficacia y seguridad del paracetamol como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado por cualquier vía de administración, en comparación con placebo, ninguna intervención u otro inhibidor de la prostaglandina, para la profilaxis o el tratamiento de un CAP diagnosticado por ecocardiografía en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer.
Se buscó en CENTRAL, MEDLINE, Embase y tres registros de ensayos hasta el 13 de octubre de 2021 y en otra base de datos el 1 de marzo de 2022. Además, se comprobaron las referencias y se estableció contacto con los autores de los estudios para identificar estudios adicionales.
Se incluyeron los ECA y ensayos cuasialeatorizados en los que el paracetamol (en monoterapia o en tratamiento combinado) se comparó con ninguna intervención, placebo, u otros agentes utilizados para el cierre del CAP independientemente de la dosis, la duración y la forma de administración en recién nacidos prematuros. Dos autores revisaron los resultados de la búsqueda e hicieron una selección final de los artículos potencialmente elegibles mediante debate.
La obtención y el análisis de los datos se realizaron según los métodos del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal). Se utilizó el método GRADE para evaluar la certeza de la evidencia para los siguientes desenlaces: fracaso del cierre del conducto después del primer ciclo de tratamiento; mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria inicial; y enterocolitis necrosante (ECN).
En esta actualización, se incluyeron 27 estudios con 2278 lactantes. Se consideró que el riesgo de sesgo general en los 27 estudios varió de bajo a poco claro. Se identificaron 24 estudios en curso.
Paracetamol versus ibuprofeno
Es probable que hubiera pocas diferencias o ninguna entre el paracetamol y el ibuprofeno para el fracaso del cierre del conducto después del primer ciclo de tratamiento (razón de riesgos [RR] 1,02; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88 a 1,18; 18 estudios, 1535 lactantes; evidencia de certeza moderada). Es probable que hubiera poca o ninguna diferencia entre el paracetamol y el ibuprofeno para la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria (RR 1,09; IC del 95%: 0,80 a 1,48; ocho estudios, 734 lactantes; evidencia de certeza moderada), y para la ECN (RR 1,30; IC del 95%: 0,87 a 1,94; 10 estudios, 1015 lactantes; evidencia de certeza moderada).
Paracetamol versus indometacina
Hubo poca o ninguna diferencia entre el paracetamol y la indometacina para el fracaso del cierre del conducto después del primer ciclo de tratamiento (RR 1,02; IC del 95%: 0,78 a 1,33; cuatro estudios, 380 lactantes; evidencia de certeza baja). Hubo poca o ninguna diferencia entre el paracetamol y la indometacina para la mortalidad por cualquier causa durante la estancia hospitalaria (RR 0,86; IC del 95%: 0,39 a 1,92; dos estudios, 114 lactantes; evidencia de certeza baja). La tasa de ECN podría ser menor en el grupo de paracetamol (3,7%) versus el grupo de indometacina (9,2%) (RR 0,42; IC del 95%: 0,19 a 0,96; cuatro estudios, 384 lactantes; evidencia de certeza baja).
Paracetamol profiláctico versus placebo/ninguna intervención
El paracetamol profiláctico (17%) comparado con placebo/ninguna intervención (61%) podría reducir el fracaso del cierre del conducto después de un ciclo (RR 0,27; IC del 95%: 0,18 a 0,42; tres estudios, 240 lactantes; evidencia de certeza baja). Hubo poca o ninguna diferencia entre el paracetamol profiláctico y el placebo/ninguna intervención para la mortalidad por cualquier causa durante la estancia hospitalaria (RR 0,59; IC del 95%: 0,24 a 1,44; tres estudios, 240 lactantes; evidencia de certeza baja). Ningún estudio informó sobre la ECN.
Paracetamol administrado de forma temprana versus placebo/ninguna intervención
El tratamiento temprano con paracetamol (28%), comparado con el placebo/ninguna intervención (79%), podría reducir el fracaso del cierre del conducto después de un ciclo utilizado antes de los 14 días de vida (RR 0,35; IC del 95%: 0,23 a 0,53; dos estudios, 127 lactantes; evidencia de certeza baja). Ningún estudio informó sobre la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria ni sobre la ECN.
Paracetamol administrado de forma tardía versus placebo/ninguna intervención
Hubo poca o ninguna diferencia entre el paracetamol administrado de manera tardía y el placebo para el fracaso del cierre del conducto (RR 0,85; IC del 95%: 0,72 a 1,01; un estudio, 55 lactantes; evidencia de certeza baja) o para la ECN (RR 1,04; IC del 95%: 0,07 a 15,76; un estudio, 55 lactantes; evidencia de certeza baja) después de un ciclo de tratamiento cuando se utilizó a partir de los 14 días de vida. No se proporcionaron datos sobre la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria.
Paracetamol combinado con ibuprofeno versus ibuprofeno combinado con placebo o ninguna intervención
Hubo poca o ninguna diferencia entre el paracetamol más ibuprofeno comparado con ibuprofeno más placebo o ninguna intervención para el fracaso del cierre del conducto después del primer ciclo de tratamiento (RR 0,77; IC del 95%: 0,43 a 1,36; dos estudios, 111 lactantes; evidencia de certeza baja). Hubo poca o ninguna diferencia entre el paracetamol más ibuprofeno comparado con ibuprofeno más placebo o ninguna intervención para la ECN (RR 0,33; IC del 95%: 0,01 a 7,45; un estudio, 24 lactantes; evidencia de certeza baja). No se proporcionaron datos sobre la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria.
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