Fragestellung
Wie wirkt Pembrolizumab (ein neueres Medikament, das über das körpereigene Immunsystem wirkt) im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit Krebs der Innenseite des Harnsystems, dem sogenannten Urothelkarzinom, das nach der Behandlung entweder erneut auftrat oder sich verschlechtert hatte?
Hintergrund
Zur Behandlung von urothelialem Krebs werden seit langem Medikamente eingesetzt, die auf das körpereigene Immunsystem abzielen. Wenn der Krebs in andere Organe außerhalb der Harnwege gestreut hat, werden die Patienten oft mit Chemotherapie behandelt, bei der Medikamente eingesetzt werden, die Cisplatin oder Carboplatin genannt werden (platinhaltige Chemotherapie). Oft kommt der Krebs jedoch zurück oder verschlechtert sich trotz der Behandlung. Dieser Review untersucht die Evidenz zu Pembrolizumab, das einer neuen Klasse von Medikamenten angehört, die über das Immunsystem wirken und vergleicht dieses mit Chemotherapie.
Studienmerkmale
In diesem Cochrane Rapid Review wurden nur randomisierte, kontrollierte Studien berücksichtigt, da sie die verlässlichsten Ergebnisse liefern. Dieser Review ist auf dem Stand vom 20. Juni 2018.
Hauptergebnisse
Wir fanden nur eine randomisierte Studie zu unserer Fragestellung. Die Teilnehmer dieser Studie hatten entweder Krebs im metastasierenden Stadium (Krebs, der in andere Körperteile gestreut hatte) oder Krebs im fortgeschrittenen Stadium, der nicht durch eine Operation entfernt werden konnte. Der Krebs trat trotz anderer Chemotherapie entweder erneut auf oder hatte sich verschlechtert.
Es zeigte sich, dass Pembrolizumab das Gesamtüberleben wahrscheinlich ein wenig verbessert (moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Außerdem könnte es die Lebensqualität ein wenig verbessern (niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz).
Pembrolizumab könnte einen geringen oder keinen Einfluss auf die Zeit haben, die der Krebs benötigt, um sich zu verschlechtern oder fortzuschreiten (niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Wahrscheinlich verbessert es das Ansprechen auf die Behandlung, wie es auf Röntgenaufnahmen, z.B. der Computertomographie, zu sehen war (moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz).
Pembrolizumab könnte einen geringen oder keinen Einfluss auf die Todesfälle haben, die infolge der Behandlung an sich auftraten (niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Es könnte aber dazu führen, dass weniger Patienten die Behandlung auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen abbrechen (niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Ebenfalls könnte es zu weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.
Diese Schlussfolgerungen basieren auf einer einzigen Studie, die durch das Unternehmen finanziert wurde, das Pembrolizumab herstellt.
Vertrauenswürdigkeit der Evidenz
Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz reichte von moderat bis sehr niedrig.
Die Verwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Urothelkarzinom mit Krankheitsprogression während oder nach einer Platin-haltigen Chemotherapie verbessert wahrscheinlich das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Gabe von Chemotherapie. Nach einer 12-monatigen Nachbeobachtung waren etwa 70% der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe gestorben, verglichen mit 59% der Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Wir sind sehr unsicher über die Auswirkungen von Pembolizumab auf die Lebensqualität. Pembolizumab könnte die Ansprechraten der Behandlung verbessern und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse verringern. Bezüglich der Anzahl der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen macht es möglicherweise nur einen geringen oder keinen Unterschied. Diese Schlussfolgerungen basieren auf einer einzigen Studie, die vom Hersteller von Pembrolizumab finanziert wurde.
Systemische zielgerichtete Immuntherapien entwickeln sich zu einer wichtigen Behandlungsoption beim metastasiertem Urothelkarzinom. Dies gilt insbesondere für Patienten, die eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht vertragen oder auf diese nicht ansprechen. Eine solche zielgerichtete Therapie beinhaltet die Blockade des PD-1-Rezeptors (checkpoint protein programmed cell death 1) und seines Liganden (PD-L1) durch monoklonale Antikörper.
Ziel dieses Rapid Reviews ist die Beurteilung der Auswirkungen von Pembrolizumab-Monotherapie versus Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenen Urothelkarzinomen mit Krankheitsprogression während oder nach Platin-haltiger Chemotherapie.
Wir führten einen Cochrane Rapid Review durch. Dabei beschränkten wir unsere Suche auf veröffentlichte Studien in englischer Sprache. Wir durchsuchten Datenbanken der medizinischen Literatur, einschließlich des Cochrane Central Register of Controlled Trials und MEDLINE, sowie Studienregister einschließlich ClinicalTrials.gov und der International Health Clinical Trials Registry Platform der Weltgesundheitsorganisation (WHO ICTRP). Unsere Suche erstreckte sich über den Zeitraum Januar 2000 bis Juni 2018.
Wir schlossen randomisierte kontrollierte Studien ein. Ausgeschlossen wurden Crossover-Studien, Cluster-randomisierten Studien sowie alle anderen Studiendesigns. Die Teilnehmer hatten ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom der Blase, mit Krankheitsprogression während oder nach Platin-haltiger Chemotherapie (gleichbedeutend mit Zweit-, Dritt- oder Viertlinientherapie). Dieser Review untersuchte Pembrolizumab (Synonyme: MK-3475, Lambrolizumab, Keytruda).
Zwei Review-Autoren klassifizierten und extrahierten unabhängig voneinander Daten aus der eingeschlossenen Studie. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz wurde nach dem GRADE-Ansatz (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) bewertet.
Wir identifizierten eine randomisierte kontrollierte Studie mit 542 Teilnehmern, die die Verwendung von Pembrolizumab-Monotherapie versus Chemotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms mit Krankheitsprogression während oder nach einer Platin-haltigen Chemotherapie verglichen. Die Ergebnisse wurden nach einer medianen Nachbeobachtung von 14,1 Monaten (im Bereich zwischen 9,9 und 22,1 Monaten) berichtet.
Primäre Endpunkte
Pembrolizumab reduziert wahrscheinlich das allgemeine Sterberisiko (Hazard Ratio (HR) 0,73, 95% Konfidenzintervall (KI) 0,59 bis 0,90; moderate Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz). Dies entspricht 115 Todesfällen (191 weniger bis 38 weniger) pro 1000 Teilnehmer weniger mit Pembrolizumab nach 12 Monaten. Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz wegen unzureichender Präzision um eine Stufe herabgestuft.
Pembrolizumab könnte die Lebensqualität etwas verbessern (Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 15, gemessen mit dem Core Quality of Life Fragebogen; ein höherer Wert spiegelt eine bessere Lebensqualität wieder, Skala 0 bis 100) mit einer mittleren Differenz (MD) von 9,05 Punkten (95% KI 4,61 bis 13,50 Punkte, niedrige Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz). Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz um zwei Stufen wegen Studienlimitationen und unzureichender Präzision herabgestuft.
Sekundäre Endpunkte
Pembrolizumab hat möglicherweise keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Krankheitsprogression (HR 0,98, 95% KI 0,81 bis 1,19; niedrige Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz). Dies entspricht drei Patienten (42 weniger bis 24 mehr) pro 1000 Teilnehmer weniger, deren Krankheit in 12 Monaten fortgeschritten ist. Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz um zwei Stufen wegen Studienlimitationen und unzureichender Präzision herabgestuft.
Pembrolizumab verbessert wahrscheinlich das Ansprechen auf die Behandlung (basierend auf einem vollständigen oder teilweisen radiologischen Nachweis) mit einem Risikoverhältnis (RR) von 1,85, 95% KI 1,24 bis 2,77; moderate Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz). Dies entspricht 97 mehr Befragten (27 mehr bis 202 mehr) pro 1000 Teilnehmer mit Pembrolizumab. Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz wegen unzureichender Präzision um eine Stufe herabgestuft.
Pembrolizumab könnte einen kleinen oder keinen Effekt auf die behandlungsbedingte Mortalität haben (RR 0,96, 95% KI 0,24 bis 3,79; niedrige Qualität der Evidenz). Dies entspricht einem (12 weniger bis 44 mehr) behandlungsbedingten Todesfall pro 1000 Teilnehmer weniger mit Pembrolizumab. Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz um zwei Stufen wegen Studienlimitationen und unzureichender Präzision herabgestuft.
Pembrolizumab hat möglicherweise einen kleinen oder keinen Effekt auf Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (RR 0,66, 95% KI 0,39 bis 1,10). Das entspricht bis zu 54 weniger Studienabbrüchen pro 1000 Teilnehmer (95% KI 79 weniger bis 7 mehr). Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz wegen Studienlimitationen und unzureichender Präzision herabgestuft.
Pembrolizumab kann möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Ereignisse reduzieren (RR 0,83, 95% KI 0,72 bis 0,97; niedrige Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz). Dies entspricht 107 weniger schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen pro 1000 Teilnehmer (95% KI 19 weniger bis 176 weniger). Wir haben die Vertrauenswürdigkeit in die Evidenz um zwei Stufen wegen Studienlimitationen und unzureichender Präzision herabgestuft.
PLS: C. Mensger, Abstract: S. Schmidt, freigegeben durch Cochrane Deutschland