Abkürzungen
- Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)
- Avelumab (AVE)
- Axitinib (AXI)
- Cabozantinib (CAB)
- Ipilimumab (IPI)
- Lenvatinib (LEN))
- Nivolumab (NIV)
- Pazopanib (PAZ)
- Pembrolizumab (PEM)
- Sunitinib (SUN)
Kernaussagen
- Bei Behandlungsentscheidungen ist es wichtig zu berücksichtigen, ob Medikamente das Leben verlängern und ob sie unerwünschte Wirkungen verringern oder verstärken.
- Die Erkenntnisse dieses Reviews beziehen sich hauptsächlich auf das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom (RCC) mit Klar-Zellkomponente.
Was ist ein fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom und wie wird es behandelt?
RCC ist eine Form von Nierenkrebs. Sie tritt bei älteren Menschen und bei Männern häufiger auf als bei Frauen. Dies liegt daran, dass das Alter (≥ 60 Jahre) und männliches Geschlecht Risikofaktoren für die Erkrankung darstellen. Weitere Risikofaktoren sind Körpergewicht, Rauchen, Nierensteine in der Vorgeschichte und Bluthochdruck. Mehr als die Hälfte der Menschen mit Nierenzellkarzinom erfahren von ihrer Erkrankung bei Routineuntersuchungen, da im Frühstadium meist keine Symptome auftreten. Wenn Symptome auftreten, können sie die Lebensqualität und die täglichen Aktivitäten der Betroffenen beeinträchtigen. Vor 2005 gab es nur wenige Medikamente zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms und die Behandlungen hatten viele Nebenwirkungen. Jetzt gibt es neue Arten von Medikamenten: Immuntherapien, die das eigene Immunsystem nutzen, um Krebszellen aufzuspüren und zu zerstören, sowie gezielte Therapien, die auf bestimmte Moleküle einwirken, welche für das Wachstum, die Teilung und die Ausbreitung von Krebszellen verantwortlich sind. Zur Therapie werden Kombinationen dieser Medikamente eingesetzt. Mit diesen Medikamenten leben die Betroffenen möglicherweise länger, mit einer guten Lebensqualität und weniger oder milderen Nebenwirkungen. Diese Medikamente wurden in klinischen Studien bei Nierenkrebs untersucht.
Was wollten wir herausfinden?
Wir wollten die aktuellsten Informationen aus klinischen Studien nutzen, um den Nutzen und Schaden verschiedener Behandlungen für Menschen mit fortgeschrittenem Nierenkrebs zu ermitteln. Wir wollten auch herausfinden, ob die Medikamente bei manchen Menschen besser wirken als bei anderen.
Wie gingen wir vor?
Wir suchten nach Studien, in denen verschiedene Wirkstoffe der Immuntherapie oder einer zielgerichteten Therapie untersucht wurden. Wir untersuchten diese bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die ihre erste Therapie erhielten. Wir verglichen diese Medikamente mit dem Medikament SUN, ein weit verbreitetes zielgerichtetes Medikament, das in Studien häufig als Vergleichsmedikament verwendet wird. Wir haben ein standardisiertes Verfahren angewandt, um die Qualität der Ergebnisse und die Vertrauenswürdigkeit zu bewerten. Wir bewerteten die Vertrauenswürdigkeit in Bezug auf die Ergebnisse anhand von Faktoren wie Studienmethoden, Anzahl der Teilnehmenden und Genauigkeit der Studienergebnisse.
Was fanden wir?
Wir fanden 36 Studien mit 4116 Frauen und 11.061 Männern (durchschnittliches Alter rund 60 Jahre) mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Die meisten Menschen hatten zwei oder mehr Stellen mit Metastasen. Wir fanden 22 Medikamente und 17 Kombinationen von Medikamenten, die in den Studien untersucht wurden. Wir führten auch Analysen für verschiedene Risikogruppen von fortgeschrittenem Nierenkrebs durch. Wir präsentieren und diskutieren unsere Ergebnisse jeweils für die einzelnen Risikogruppen, Medikamente und Kombinationen im Hauptteil dieses Reviews; dort finden sich zudem weitere Ergebnisse. Im Folgenden werden die wichtigsten Ergebnisse für unsere primären Zielgrößen vorgestellt, zusammengefasst für alle Risikogruppen. Wir konzentrieren uns auf bestimmte Medikamente (und Kombinationen) (PEM+AXI, AVE+AXI, NIV+CAB, LEN+PEM, NIV+IPI, CAB allein, PAZ allein), die derzeit in internationalen Leitlinien für die Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs empfohlen werden. Wir berichten über ihre Auswirkungen auf das Überleben, die Lebensqualität und schwerwiegende Nebenwirkungen.
Wie lange leben die Betroffenen?
Menschen, die mit SUN behandelt werden, leben durchschnittlich 28 Monate. Im Vergleich dazu leben Menschen möglicherweise durchschnittlich 43 Monate mit LEN+PEM, wahrscheinlich 41 Monate mit NIV+IPI, wahrscheinlich 39 Monate mit PEM+AXI und wahrscheinlich 31 Monate mit PAZ allein. Wir sind uns nicht sicher, ob Behandelte mit CAB allein durchschnittlich 34 Monate leben. Für AVE+AXI und NIV+CAB liegen uns keine Informationen vor.
Wie beurteilen die Betroffenen ihre Lebensqualität?
Personen, die nur PAZ erhielten, berichteten über ein höheres Maß an Lebensqualität als Personen, die SUN erhielten. Allerdings sind wir uns hinsichtlich der Ergebnisse nicht sicher. Uns liegen keine Informationen über PEM+AXI, AVE+AXI, NIV+CAB, LEN+PEM, NIV+IPI oder CAB alleine vor.
Wie hoch ist das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen?
Menschen, die SUN erhalten, haben im Durchschnitt ein Risiko von 40%, schwerwiegende Nebenwirkungen zu erleiden. Im Vergleich dazu ist das durchschnittliche Risiko wahrscheinlich: 61% mit LEN+PEM, 57% mit NIV+IPI, 52% mit PEM+AXI und 40% mit PAZ. Wir sind uns nicht sicher, ob das Risiko bei der alleinigen Therapie mit KBS durchschnittlich 37% beträgt. Für AVE+AXI und NIV+CAB liegen uns keine Informationen vor.
Was schränkt die Evidenz ein?
Es sind weitere Studien erforderlich, in denen diese neuen Medikamente (und Kombinationen) nicht nur mit SUN, sondern auch miteinander verglichen werden. Es fehlen Informationen über den Nutzen und Schaden dieser Medikamente bei verschiedenen Personen, z. B. beim Vergleich von Männern und Frauen oder bei verschiedenen histologischen Formen des Nierenzellkarzinoms (z. B. klar-zelliger Typ, papillärer Typ, sarkomatoider Typ).
Wie aktuell ist die vorliegende Evidenz?
Wir haben unsere letzte Suche nach Studien im Februar 2022 durchgeführt und die neuesten Studienergebnisse in diese Überprüfung einbezogen.
Die Ergebnisse zu den wichtigsten Behandlungen, die von Interesse sind, stammen aus nur einer Studie, so dass die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren sind. Es werden mehr Studien benötigt, in denen diese Maßnahmen und Kombinationen direkt miteinander verglichen werden, und nicht nur mit SUN. Darüber hinaus ist die Bewertung der Wirkungen von Immuntherapien und zielgerichteten Therapien auf verschiedene Untergruppen von entscheidender Bedeutung, und die Studien sollten sich auf die Erfassung und Meldung relevanter Daten von Subgruppen konzentrieren. Die Evidenz in diesem Review bezieht sich hauptsächlich auf fortgeschrittenes klarzelliges Nierenzellkarzinom.
Seit der Zulassung von Tyrosinkinase-Inhibitoren, Angiogenese-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat sich die Therapielandschaft bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) grundlegend verändert. Kombinationstherapien aus verschiedenen Medikamentenkategorien haben heute einen festen Platz in einer komplexen Erstlinientherapie. Aufgrund der großen Anzahl verfügbarer Medikamente ist es notwendig, die wirksamsten Therapien zu ermitteln und dabei deren Wirkungen und Auswirkungen auf die Lebensqualität zu berücksichtigen.
Bewertung und Vergleich des Nutzens und Schadens von Erstlinientherapien für Erwachsene mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Erstellung einer klinisch relevanten Rangliste der Therapien. Sekundäre Ziele bestanden darin, die Aktualität der Evidenz durch fortlaufende Recherchen zur Aktualisierung zu gewährleisten, einen dynamischen Ansatz für systematische Reviews anzuwenden und Daten aus klinischen Studienberichten (CSRs) zu integrieren.
Wir durchsuchten CENTRAL, MEDLINE, Embase, Konferenzberichte und relevante Studienregister bis zum 9. Februar 2022. Wir haben mehrere Datenplattformen durchsucht, um CSRs zu identifizieren.
Wir schlossen randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ein, in denen mindestens eine zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom untersucht wurde. Wir schlossen Studien aus, die nur Interleukin-2 im Vergleich zu Interferon-alpha untersuchten, sowie Studien, die eine adjuvante Behandlung vorsahen. Wir schlossen auch Studien mit Erwachsenen aus, die zuvor eine systemische Krebstherapie erhalten hatten, wenn mehr als 10 % der Teilnehmenden zuvor behandelt worden waren oder wenn die Daten für unbehandelte Teilnehmende nicht separat extrahierbar waren.
Alle erforderlichen Schritte der Reviewerstellung (d. h. Screening und Studienauswahl, Datenextraktion, Bewertung des Verzerrungsrisikos und der Sicherheit) wurden von mindestens zwei Autoren unabhängig voneinander durchgeführt. Unsere Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die Lebensqualität, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), das progressionsfreie Überleben (PFS), unerwünschte Ereignisse (AEs), die Anzahl der Teilnehmenden, die die Studienbehandlung aufgrund eines AEs abbrachen, und die Zeit bis zum Beginn der ersten Folgetherapie. Soweit möglich, wurden die Analysen für die verschiedenen Risikogruppen (günstig, mittel, schlecht) nach dem International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium Score (IMDC) oder den Kriterien des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) durchgeführt. Unser Hauptvergleichsmedikament war Sunitinib (SUN). Eine Hazard Ratio (HR) oder ein Risikoverhältnis (RR) von weniger als 1,0 spricht für den experimentellen Arm.
Wir haben 36 RCTs und 15.177 Teilnehmende (11.061 Männer und 4116 Frauen) einbezogen. Das Risiko einer Verzerrung wurde bei den meisten Studien und Endpunkten überwiegend als "hoch" oder "etwas bedenklich" eingestuft. Dies lag vor allem an unzureichenden Informationen über den Randomisierungsprozess, die Verblindung der Endpunkt-Bewerter und die Methoden zur Messung und Analyse der Endpunkte. Außerdem waren Studienprotokolle und statistische Analysepläne nur selten verfügbar.
Hier präsentieren wir die Ergebnisse für unsere primären Endpunkte OS, Lebensqualität und SUEs (für alle Risikogruppen zusammen) für die aktuellen Behandlungen: Pembrolizumab + Axitinib (PEM+AXI), Avelumab + Axitinib (AVE+AXI), Nivolumab + Cabozantinib (NIV+CAB), Lenvatinib + Pembrolizumab (LEN+PEM), Nivolumab + Ipilimumab (NIV+IPI), CAB, und Pazopanib (PAZ). Die Ergebnisse je Risikogruppe und die Ergebnisse für unsere sekundären Endpunkte sind in den Summary-of-Findings-Tabellen und im Volltext dieses Reviews aufgeführt. Die Evidenz zu anderen Behandlungen und Vergleichen ist ebenfalls im Volltext zu finden.
Gesamtüberleben (OS)
Über alle Risikogruppen hinweg verbessern PEM+AXI (HR 0,73, 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,50 bis 1,07, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) und NIV+IPI (HR 0,69, 95%-KI 0,69 bis 1,00, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) wahrscheinlich das OS im Vergleich zu SUN. LEN+PEM verbessern möglicherweise das OS (HR 0,66, 95%-KI 0,42 bis 1,03, niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz), verglichen mit SUN. Wahrscheinlich gibt es nur einen geringen oder gar keinen Unterschied im OS zwischen PAZ und SUN (HR 0,91, 95%-KI 0,64 bis 1,32, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz), und wir sind uns nicht sicher, ob CAB das OS im Vergleich zu SUN verbessert (HR 0,84, 95%-KI 0,43 bis 1,64, sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Die mediane Überlebenszeit beträgt 28 Monate bei Behandlung mit SUN. Die Überlebenszeit erhöht sich möglicherweise mit LEN+PEM auf 43 Monate und erhöht sich wahrscheinlich auf: 41 Monate mit NIV+IPI, 39 Monate mit PEM+AXI und 31 Monate mit PAZ. Wir sind uns nicht sicher, ob sich das Überleben mit CAB auf 34 Monate verbessert. Für AVE+AXI und NIV+CAB lagen keine Vergleichsdaten vor.
Lebensqualität (QoL)
In einer RCT wurde die Lebensqualität mit Hilfe von FACIT-F gemessen (Wertebereich 0 bis 52; höhere Werte bedeuten eine bessere Lebensqualität) und berichtet, dass der mittlere Post-Score unter PAZ um 9,00 Punkte höher war (9,86 niedriger bis 27,86 höher, sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) als unter SUN. Für PEM+AXI, AVE+AXI, NIV+CAB, LEN+PEM, NIV+IPI und CAB lagen keine Vergleichsdaten vor.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs)
Über alle Risikogruppen hinweg erhöht PEM+AXI im Vergleich zu SUN wahrscheinlich leicht das Risiko für SAEs (RR 1,29, 95%-KI 0,90 bis 1,85, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). LEN+PEM (RR 1,52, 95 %-KI 1,06 bis 2,19, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) und NIV+IPI (RR 1,40, 95 %-KI 1,00 bis 1,97, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) erhöhen wahrscheinlich das Risiko für SAEs im Vergleich zu SUN. Wahrscheinlich gibt es nur einen geringen oder gar keinen Unterschied im Risiko für SAEs zwischen PAZ und SUN (RR 0,99, 95%-KI 0,75 bis 1,31, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Wir sind uns nicht sicher, ob CAB das Risiko für SAEs (RR 0,92, 95%-KI 0,60 bis 1,43, sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) im Vergleich zu SUN verringert oder erhöht. Bei der Behandlung mit SUN besteht ein mittleres Risiko von 40 % für das Auftreten von SAEs. Das Risiko steigt wahrscheinlich an: 61 % mit LEN+PEM, 57 % mit NIV+IPI und 52 % mit PEM+AXI. Bei PAZ bleibt es wahrscheinlich bei 40 %. Wir sind uns nicht sicher, ob das Risiko mit CAB auf 37 % sinkt. Für AVE+AXI und NIV+CAB lagen keine Vergleichsdaten vor.
UroEvidence, B. Schindler, freigegeben durch Cochrane Deutschland