Pregunta de la revisión
¿Qué efectos (efectos beneficiosos o perjudiciales) tiene el donepezil en los pacientes con demencia de la enfermedad de Alzheimer?
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia. A medida que progresa la enfermedad, los pacientes pierden la capacidad de recordar, comunicarse, pensar claramente y realizar las actividades cotidianas. También puede cambiar su comportamiento. En la enfermedad de Alzheimer grave los pacientes pierden la capacidad de cuidarse a sí mismos.
El tratamiento usado con más frecuencia para la enfermedad de Alzheimer son los medicamentos conocidos como inhibidores de la acetilcolinesterasa. El donepezil es uno de estos medicamentos. Se toma como una pastilla una vez al día.
En la enfermedad de Alzheimer, uno de los cambios en el cerebro es la reducción del número de células nerviosas llamadas neuronas colinérgicas. Las mismas son células nerviosas que emiten señales a otras células mediante un químico llamado acetilcolina. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el donepezil, funcionan mediante la prevención de la descomposición de acetilcolina. Esto puede mejorar los síntomas de la demencia. Sin embargo, la acetilcolina también se encuentra en otros sitios del cuerpo, por lo que los fármacos de este tipo pueden tener efectos no deseados.
Métodos de la revisión
En esta revisión se examinó la evidencia acerca de los efectos beneficiosos y perjudiciales de los estudios que compararon donepezil, administrado durante al menos 12 semanas, versus placebo (una pastilla simulada), o que compararon dosis diferentes de donepezil. Los estudios debían ser doble ciego y aleatorios, o sea, la decisión de si los pacientes que participaban recibían donepezil o placebo debía tomarse al azar y ni los pacientes ni los investigadores debían haber sabido qué tratamiento estaban recibiendo mientras se realizaba el ensayo. Lo anterior se realizó para que la comparación fuese no sesgada y lo más justa posible. Se buscaron estudios hasta mayo 2017. Se evaluó la calidad de todos los estudios incluidos. Cuando fue prudente hacerlo, se analizaron los resultados de los estudios para conseguir un resultado global.
Resultados clave
Se incluyeron 30 estudios con 8257 participantes. La mayoría de los pacientes de los estudios presentaban demencia leve o moderada debido a la enfermedad de Alzheimer, pero en nueve estudios presentaban demencia moderada o grave. Casi todos los estudios duraron seis meses o menos. Se sabía que la mayoría de los estudios habían sido financiados por el fabricante de donepezil.
Se encontró que los pacientes con enfermedad de Alzheimer que recibieron 10 mg de donepezil por día durante seis meses presentaron resultados levemente mejores que los pacientes que recibieron placebo, en escalas que midieron la función cognitiva (p.ej. pensamiento y recuerdo), el funcionamiento en las actividades cotidianas y la impresión general de un investigador entrenado. No se encontraron efectos sobre el comportamiento ni la calidad de vida.
Los pacientes que recibieron donepezil tuvieron probabilidades mayores de informar efectos secundarios y de abandonar los estudios que los que recibieron placebo. La mayoría de los efectos secundarios se describieron como leves. Náuseas, vómitos y diarrea fueron los más comunes.
Al comparar 5 mg de donepezil por día con 10 mg/día, los pacientes que recibieron 5 mg tuvieron menos efectos secundarios, pero tuvieron resultados algo peores en las pruebas de la función cognitiva. Una dosis mayor (23 mg/día) no ofreció ventajas y se asoció con más efectos secundarios.
Hay alguna evidencia de que la administración de donepezil no es ni más ni menos costosa que placebo cuando se tienen en cuenta los costos totales de asistencia sanitaria.
Calidad de la evidencia
En general, se consideró que la calidad de la evidencia era moderada. El factor principal que reduce la confianza fue la inquietud en cuanto a que los resultados de algunos estudios podrían haber sido sesgados por la manera en que se realizaron. No fue posible tener la seguridad de que los resultados se aplican al tratamiento de más de seis meses.
Conclusiones
Después de seis meses de tratamiento, hay efectos beneficiosos del donepezil que son lo suficientemente grandes como para medirse en los estudios. Se asocia con efectos secundarios que son principalmente leves, pero que pueden provocar que los pacientes interrumpan el tratamiento.
La posibilidad de estabilizar el rendimiento cognitivo o la capacidad de mantener las actividades cotidianas puede ser clínicamente importante. En cuanto a los costos totales de asistencia sanitaria la administración de donepezil parece tener un costo neutro. Sin embargo, no parece haber un efecto sobre la calidad de vida. Aún se necesitan más datos de estudios clínicos a más largo plazo que examinen las medidas de la progresión de la enfermedad o el tiempo hasta necesitar atención a tiempo completo.
Hay evidencia de calidad moderada de que los pacientes con demencia leve, moderada o grave debido a la enfermedad de Alzheimer tratados durante períodos de 12 o 24 semanas con donepezil presentan beneficios pequeños en la función cognitiva, las actividades cotidianas y el estado clínico global calificado por el médico. Hay alguna evidencia de que la administración de donepezil no es ni más ni menos costosa en comparación con placebo al evaluar los costos totales de los recursos de asistencia sanitaria. Los efectos beneficiosos de la dosis de 23 mg/día no fueron mayores que los de la dosis de 10 mg/día, y los efectos beneficiosos de la dosis de 10 mg/día fueron levemente más grandes que los de la dosis de 5 mg/día, pero las tasas de retiros y de eventos adversos antes del final del tratamiento fueron mayores a medida que la dosis fue mayor.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en las personas de edad avanzada. Un enfoque al tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer es mejorar la neurotransmisión colinérgica en el cerebro mediante el bloqueo de la acción de la enzima responsable de la descomposición del neurotransmisor acetilcolina. Esto lo pueden realizar un grupo de fármacos conocidos como inhibidores de la colinesterasa. El donepezil es un inhibidor de la colinesterasa.
Esta revisión es una versión actualizada de una revisión que se publicó por primera vez en 1998.
Evaluar la seguridad y la eficacia clínica del donepezil en pacientes con demencia leve, moderada o grave por enfermedad de Alzheimer; comparar la eficacia y la seguridad de diferentes dosis de donepezil; y evaluar el efecto del donepezil sobre la administración de recursos de salud y costos.
El 20 de mayo de 2017, se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement’s Specialized Register), MEDLINE, Embase, PsycINFO y otras fuentes para garantizar que la búsqueda fuera lo más completa y actualizada posible. Además, se estableció contacto con los miembros del Donepezil Study Group and Eisai Inc.
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios doble ciego con pacientes con demencia leve, moderada o grave debido a enfermedad de Alzheimer a los que se les administró durante 12 semanas o más tratamiento con donepezil y sus efectos se compararon con los de placebo en un grupo paralelo de pacientes o donde se compararon dos dosis diferentes de donepezil.
Un autor de la revisión (JSB) extrajo los datos sobre la función cognitiva, las actividades cotidianas, los síntomas conductuales, el estado clínico global, la calidad de vida, los eventos adversos, las muertes y los costos de recursos de asistencia sanitaria. Cuando fue apropiado y posible, se calcularon los efectos agrupados del tratamiento. Se utilizaron los métodos GRADE para evaluar la calidad de la evidencia para cada resultado.
Treinta estudios con 8257 participantes cumplieron con los criterios de inclusión de la revisión, de los cuales 28 estudios presentaron los resultados con detalles suficientes para los metanálisis. La mayoría de los estudios fueron de seis meses de duración o menos. Solo un ensayo pequeño duró 52 semanas. Los estudios probaron principalmente cápsulas de donepezil a una dosis de 5 mg/día o 10 mg/día. Dos estudios probaron un preparado oral de liberación lenta que administró 23 mg/día. Los participantes de 21 estudios presentaban enfermedad leve a moderada; en cinco estudios, moderada a grave; y en cuatro, enfermedad grave. Diecisiete estudios fueron financiados o patrocinados por la industria, cuatro estudios fueron financiados de forma independiente de la industria y de nueve estudios no hubo información sobre la fuente del financiamiento.
El análisis principal comparó la seguridad y la eficacia del donepezil 10 mg/día con placebo a las 24 a 26 semanas de tratamiento. Trece estudios aportaron datos de 3396 participantes de este análisis. Once de estos estudios eran multicéntricos. Siete estudios seleccionaron a pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, dos con enfermedad moderada a grave y cuatro con enfermedad de Alzheimer grave, con una media de edad de alrededor de 75 años. Casi toda la evidencia fue de calidad moderada, disminuida debido a las limitaciones de los estudios.
Después de 26 semanas de tratamiento, el donepezil comparado con placebo se asoció con mejores resultados en la función cognitiva medida con la Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog, intervalo 0 a 70) (diferencia de medias [DM] -2,67; intervalo de confianza [IC] del 95%: -3,31 a -2,02; 1130 participantes, cinco estudios), la puntuación del Mini-Mental State Examination (MMSE) (DM 1,05; IC del 95%: 0,73 a 1,37; 1757 participantes, siete estudios) y la Severe Impairment Battery (SIB, intervalo 0 a 100) (DM 5,92; IC del 95%: 4,53 a 7,31; 1348 participantes, cinco estudios). El donepezil también se asoció con una mejor función medida con la puntuación de las actividades cotidianas del Alzheimer's Disease Cooperative Study para la enfermedad de Alzheimer grave (ADCS-ADL-sev) (DM 1,03; IC del 95%: 0,21 a 1,85; 733 participantes, tres estudios). Una proporción mayor de participantes tratados con donepezil presentó una mejoría en la escala de la impresión global del cambio considerada por el médico (odds ratio [OR] 1,92; IC del 95%: 1,54 a 2,39; 1674 participantes, seis estudios). No hubo diferencias entre donepezil y placebo en los síntomas conductuales medidos con el Neuropsychiatric Inventory (NPI) (DM -1,62; IC del 95%: -3,43 a 0,19; 1035 participantes, cuatro estudios) ni con la escala Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease (BEHAVE-AD) (DM 0,4; IC del 95%: -1,28 a 2,08; 194 participantes, un estudio). Tampoco hubo diferencias entre donepezil y placebo en la calidad de vida (CdV) (DM -2,79; IC de 95%: -8,15 a 2,56; 815 participantes, dos estudios).
Los participantes que recibieron donepezil tuvieron una mayor probabilidad de retirarse de los estudios antes del final del tratamiento (24% versus 20%, OR 1,25; IC del 95%: 1,05 a 1,50; 2846 participantes, 12 estudios) o de presentar un evento adverso durante los estudios (72% versus 65%, OR 1,59; IC del 95%: 1,31 a 1,95; 2500 participantes, diez estudios).
No hubo evidencia de una diferencia entre donepezil y placebo en la utilización total de recursos de asistencia sanitaria por parte del paciente.
Tres estudios compararon donepezil 10 mg/día con donepezil 5 mg/día durante 26 semanas. La dosis de 5 mg se asoció con una función cognitiva algo peor en el ADAS-Cog, pero no en el MMSE o la SIB, con una CdV algo mejor y con menos eventos adversos y retiros del tratamiento. Dos estudios compararon donepezil 10 mg/día con donepezil 23 mg/día. No hubo diferencias en los resultados de eficacia, pero menos participantes que recibieron 10 mg/día presentaron eventos adversos o se retiraron del tratamiento.
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