Antecedentes
La EPOC es una enfermedad pulmonar progresiva causada por el daño de los productos químicos nocivos que se respiran y se observa predominantemente en las personas que fuman tabaco. Estos químicos causan inflamación y daño pulmonar y aumentan la producción de mucosidad en los pulmones. Lo anterior provoca períodos de disnea y tos llamados exacerbaciones (o brotes). Las exacerbaciones hacen que sea más difícil para los pacientes hacer sus tareas cotidianas. Las exacerbaciones se vuelven más frecuentes y graves con el tiempo. Los pacientes varían en cuanto a cuán afectados están por la EPOC. Esto se relaciona en parte con la gravedad de la enfermedad, pero también con las diferencias en la respuesta a los fármacos, así como con el estado físico y las afecciones coexistentes. En la mayoría de los pacientes, la única forma de evitar un mayor daño pulmonar es dejar de fumar.
En general los fármacos prescritos para controlar la EPOC intentan mejorar los síntomas, reducir las exacerbaciones o ambos. En las primeras etapas, la administración de broncodilatadores facilita la respiración al relajar los músculos de los pulmones y ensanchar las vías respiratorias, permitiendo que más aire se mueva libremente dentro y fuera de los pulmones.
Algunos agentes de acción prolongada pueden reducir las exacerbaciones. Por ejemplo, los inhaladores de esteroides reducen la inflamación de los pulmones y, por lo tanto, reducen modestamente el número de exacerbaciones.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE₄) son una clase relativamente nueva de fármacos comercializados para mejorar la EPOC. Tienen efectos broncodilatadores y antiinflamatorios. Los dos fármacos actualmente disponibles, roflumilast y cilomilast, se toman como un comprimido. Se cotejaron y analizaron los resultados de los ensayos existentes para definir los efectos beneficiosos y los riesgos de los inhibidores de la PDE₄ en la EPOC.
Resultados clave
El análisis de los datos incluyó 42 estudios en 24 587 adultos con enfermedad moderada a muy grave que interrumpieron otros fármacos habituales para la EPOC. Algunos ensayos permitieron a los pacientes continuar el uso de los fármacos habituales para la EPOC. La mayoría de los ensayos fueron financiados por fabricantes de los inhibidores de la PDE₄.
Los inhibidores de la PDE₄ proporcionaron un efecto beneficioso pequeño al mejorar las mediciones de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo [VEF₁], capacidad vital forzada [CVF] y flujo espiratorio máximo [FEM]). Los inhibidores de la PDE₄ también redujeron la probabilidad de que se produjeran exacerbaciones relacionadas con la EPOC. Se determinó que 28 de 100 pacientes que recibieron inhibidores de la PDE₄ todos los días durante un año presentaron por lo menos una exacerbación, lo que fue cinco veces menor que en el caso de los pacientes que no recibieron estos fármacos.
Los inhibidores de la PDE₄ tuvieron un efecto beneficioso pequeño en la reducción de la disnea y en la mejora de la calidad de vida. Alrededor del 5% al 10% de los pacientes de los ensayos que recibieron roflumilast o cilomilast informaron efectos secundarios como diarrea, náuseas y vómitos. Era de esperar que 11 de 100 pacientes que recibieron inhibidores de la PDE₄ todos los días durante 39 semanas presentaran un episodio de diarrea, que fue siete más que en el caso de los que no recibieron inhibidores de la PDE₄. Se encontró que fue probable que siete pacientes de 100 presentaran un evento psiquiátrico con roflumilast 500 µg. Se encontró un aumento de dos a tres veces en el riesgo de trastornos del sueño o del estado de ánimo con el roflumilast 500 μg, aunque en general el número total de incidentes informados fue bajo. No hubo efectos en las tasas de mortalidad. Los efectos fueron los mismos independientemente de la gravedad de la EPOC o de si se recibían otros fármacos para la EPOC.
Calidad de la evidencia
Hubo una seguridad moderada en los datos sobre la función pulmonar y la calidad de vida. Hubo una seguridad muy grande en la evidencia de los efectos secundarios como la diarrea y en los datos sobre las exacerbaciones.
Los resultados observados en los ensayos publicados en revistas de las empresas farmacéuticas muestran un mayor efecto beneficioso de estos fármacos que los que no se han publicado. Los datos de los efectos adversos psiquiátricos aún no se han publicado.
Conclusiones
Se apoya el uso de los inhibidores de la PDE₄ para la EPOC, pero con precaución. Los inhibidores de la PDE₄ proporcionaron un efecto beneficioso pequeño en la mejora de la función pulmonar y la reducción de la probabilidad de exacerbaciones de la EPOC, pero tuvieron poco impacto en la calidad de vida y los síntomas de la EPOC. Efectos secundarios, como la diarrea y la pérdida de peso, fueron frecuentes.
Los inhibidores de la PDE₄ se pueden utilizar mejor como tratamiento complementario para un subgrupo de pacientes con síntomas persistentes o exacerbaciones a pesar de que, por lo demás, el tratamiento de la EPOC sea óptimo (p.ej., pacientes cuya afección no se controló con combinaciones de agonistas beta₂ de acción prolongada [ABAP] a dosis fija y corticosteroides inhalados [CSI]). Esta recomendación concuerda con las guías GOLD 2020. Se necesitan ensayos a largo plazo para obtener una estimación más precisa de los efectos beneficiosos y la seguridad de estos fármacos con el transcurso del tiempo, incluida la determinación de si desaceleran la progresión de la EPOC.
En esta actualización cinco nuevos estudios de la búsqueda de 2020 contribuyeron con los hallazgos existentes, pero tuvieron poco impacto en los resultados descritos en las versiones anteriores de esta revisión.
En los pacientes con EPOC, los inhibidores de la PDE₄ ofrecen un efecto beneficioso pequeño sobre placebo en la mejora de la función pulmonar y la reducción de la probabilidad de exacerbaciones; sin embargo, tuvieron poco impacto en la calidad de vida o en los síntomas. Los efectos adversos gastrointestinales y la pérdida de peso fueron frecuentes, y la probabilidad de síntomas psiquiátricos fue mayor con roflumilast 500 µg.
Los resultados de esta revisión proporcionan un respaldo con reserva al uso de los inhibidores de la PDE₄ en la EPOC. De acuerdo con las guías GOLD 2020, pueden tener cabida como tratamiento complementario en un subgrupo de pacientes con síntomas persistentes o exacerbaciones a pesar del tratamiento óptimo de la EPOC (p.ej., los pacientes cuya afección no se controla con las combinaciones de agonistas beta₂ de acción prolongada [ABAP] a dosis fija y corticosteroides inhalados [CSI]). Se necesitan ensayos con una duración más prolongada para determinar si los inhibidores de la PDE₄ modifican la disminución del VEF₁, la hospitalización o la mortalidad en la EPOC.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se asocia con tos, producción de esputo o disnea y una reducción de la función pulmonar, la calidad de vida y la esperanza de vida. Aparte del abandono del hábito de fumar, no hay otros tratamientos que desaceleren la disminución de la función pulmonar. Roflumilast y cilomilast son inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE₄) que se ha propuesto que reducen la inflamación de las vías respiratorias y la broncoconstricción observadas en la EPOC. Esta revisión Cochrane se publicó por primera vez en 2011 y se actualizó en 2017 y en 2020.
Evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores orales de la PDE₄ en el tratamiento de la EPOC estable.
Se identificaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) (fecha de la última búsqueda: 9 de marzo de 2020). Se encontraron otros ensayos en registros de ensayos clínicos en Internet.
Los ECA se incluyeron si compararon inhibidores orales de la PDE₄ con placebo en pacientes con EPOC. Se permitió la administración concurrente del tratamiento estándar para la EPOC.
Se utilizaron los métodos Cochrane estándar. Dos autores de la revisión independientes seleccionaron los ensayos para inclusión, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Los desacuerdos se resolvieron mediante la participación de un tercer autor de la revisión. La confianza en la evidencia se evaluó mediante las recomendaciones GRADE. Los resultados primarios fueron el cambio en la función pulmonar (diferencia mínima clínicamente importante [DMCI] = 100 ml) y la calidad de vida (escala de 0 a 100; una puntuación más alta indica más limitaciones).
Se encontraron 42 ECA que cumplieron los criterios de inclusión y se incluyeron en los análisis del roflumilast (28 ensayos con 18 046 participantes), del cilomilast (14 ensayos con 6457 participantes) o del tetomilast (un ensayo con 84 participantes), con una duración entre seis semanas y un año o más. Estos ensayos incluyeron a pacientes de centros de estudios internacionales con EPOC de moderada a muy grave (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD] grados II a IV), con una media de edad de 64 años.
Se consideró que los riesgos de sesgo de selección, sesgo de realización y sesgo de desgaste fueron en general bajos entre los 39 ensayos publicados y no publicados.
Función pulmonar
El tratamiento con un inhibidor de la PDE₄ se asoció con una mejora pequeña, clínicamente no significativa, en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF₁) durante una media de 40 semanas en comparación con placebo (diferencia de medias [DM] 49,33 ml; intervalo de confianza [IC] del 95%: 44,17 a 54,49; participantes = 20 815; estudios = 29; evidencia de certeza moderada). La capacidad vital forzada (CVF) y el flujo espiratorio máximo (FEM) también mejoraron a lo largo de 40 semanas (CVF: DM 86,98 ml; IC del 95%: 74,65 a 99,31; participantes = 22 108; estudios = 17; evidencia de certeza alta; FEM: DM 6,54 l/min; IC del 95%: 3,95 a 9,13; participantes = 4245; estudios = 6; evidencia de certeza baja).
Calidad de vida
Los ensayos informaron de mejoras en la calidad de vida en una media de 33 semanas (St George's Respiratory Questionnaire [SGRQ] DM -1,06 unidades; IC del 95%: -1,68 a -0,43; participantes = 7645; evidencia de certeza moderada).
Incidencia de exacerbaciones
El tratamiento con un inhibidor de la PDE₄ se asoció con una reducción de la probabilidad de exacerbación de la EPOC en una media de 40 semanas (odds ratio [OR] 0,78; IC del 95%: 0,73 a 0,84; participantes = 20 382; estudios = 27; evidencia de certeza alta), es decir, por cada 100 pacientes tratados con inhibidores de la PDE₄, cinco más permanecieron libres de exacerbaciones durante el período de estudio en comparación con los que recibieron placebo (número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional [NNTB] 20; IC del 95%: 16 a 27). No se encontraron cambios en los síntomas relacionados con la EPOC ni en la tolerancia al ejercicio.
Eventos adversos
Más participantes de los grupos de tratamiento presentaron un efecto adverso en comparación con los participantes control durante una media de 39 semanas (OR 1,30; IC del 95%: 1,22 a 1,38; participantes = 21 310; estudios = 30; evidencia de certeza baja). Los participantes presentaron una serie de síntomas gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos o dispepsia. La diarrea se informó con mayor frecuencia con el tratamiento con inhibidores de la PDE₄ (OR 3,20; IC del 95%: 2,74 a 3,50; participantes = 20 623; estudios = 29; evidencia de certeza alta), es decir, por cada 100 pacientes tratados con inhibidores de la PDE₄, siete más presentaron diarrea durante el período de estudio en comparación con los que recibieron placebo (número necesario a tratar para un resultado perjudicial adicional [NNTD] 15; IC del 95%: 13 a 17). La probabilidad de que se produjeran eventos adversos psiquiátricos fue mayor con el roflumilast 500 µg que con placebo (OR 2,13; IC del 95%: 1,79 a 2,54; participantes = 11 168; estudios = 15 (datos de la EPOC agrupados); evidencia de certeza moderada). En particular el roflumilast se asoció con pérdida de peso durante el período del ensayo y un aumento del insomnio y los síntomas depresivos.
Los participantes tratados con los inhibidores de la PDE₄ tuvieron más probabilidades de retirarse de la participación en el ensayo; en promedio, el 14% de los grupos de tratamiento se retiraron, en comparación con el 8% de los grupos control.
Mortalidad
No se encontraron efectos sobre la mortalidad (OR 0,98; IC del 95%: 0,77 a 1,24; participantes = 19 786; estudios = 27; evidencia de certeza moderada), aunque la mortalidad fue un evento poco frecuente durante estos ensayos.
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