El conducto arterial es un vaso sanguíneo que conecta la aorta y la arteria pulmonar. El conducto arterial normalmente está presente en el feto. Permite que la mayor parte del gasto del lado derecho del corazón evite los pulmones e irrigue el cuerpo del feto y la placenta en el útero. En la mayoría de los recién nacidos a término, el conducto arterial persistente (CAP) se cierra a los pocos días de nacer, primero por la contracción de una capa muscular para lograr el cierre funcional y luego por la remodelación endotelial. Si el conducto arterial persiste, la sangre se desvía de la aorta a la circulación pulmonar, lo que puede provocar una sobrecarga de la circulación pulmonar y una reducción de la perfusión del cerebro, el intestino y los riñones. En los recién nacidos prematuros, el cierre se puede retrasar o no producirse, debido en parte a las prostaglandinas vasodilatadoras circulantes. La indometacina inhibe la síntesis de prostaglandinas y se utiliza para tratar el CAP en los recién nacidos prematuros. Aunque la indometacina consigue cerrar el CAP en la mayoría de los casos, el conducto vuelve a abrirse en hasta un 35% de los niños que responden inicialmente al medicamento y se ha estudiado un tratamiento más prolongado de indometacina para conseguir mayores tasas de cierre del conducto. Entre los efectos secundarios importantes de la indometacina se encuentran la disfunción renal, la disminución de la agregación plaquetaria y la enterocolitis necrosante (ECN). Cuando la indometacina fracasa, el conducto arterial se puede ligar quirúrgicamente si está clínicamente indicado. En esta revisión se incluyen cinco ensayos aleatorizados. Estos estudios se publicaron entre 1988 y 2000 e incluyeron un total de 431 recién nacidos prematuros y de bajo peso al nacer. La indometacina se administró por vía intravenosa en cuatro ensayos y por vía oral en uno, en cantidades totales de 0,6 a 1,6 mg/kg para el ciclo prolongado (seis a ocho dosis) y de 0,3 a 0,6 mg/kg para el ciclo corto (dos a tres dosis). No hubo efectos beneficiosos significativos de la administración prolongada de indometacina sobre el fracaso del cierre del CAP tras la finalización del tratamiento asignado (cuatro estudios, 361 recién nacidos). El ciclo prolongado de indometacina comparado con el ciclo corto no redujo la tasa de reapertura del CAP después del cierre inicial (tres estudios, 322 recién nacidos), la tasa de retratamiento del CAP (cinco estudios, 431 recién nacidos) o la tasa de ligadura (cuatro estudios, 310 recién nacidos). El ciclo prolongado se asoció con una menor incidencia de deterioro de la función renal (tres estudios, 318 recién nacidos). Sin embargo, un ciclo prolongado de indometacina aumentó el riesgo de ECN (cuatro estudios, 310 recién nacidos). El número de muertes no fue diferente.
Implicaciones para la práctica
El ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efecto significativo en la mejoría de desenlaces importantes, como el fracaso del tratamiento del CAP, la EPC, la Hiv o la mortalidad. La reducción del deterioro renal transitorio no compensa el aumento en el riesgo de ECN asociado con el ciclo prolongado. Sobre la base de estos resultados, no se puede recomendar un tratamiento prolongado con indometacina para el tratamiento sistemático del CAP en neonatos prematuros.
Implicaciones para la investigación
Hay una escasez de datos sobre la dosis y la duración óptimas del tratamiento con indometacina para el CAP, en particular en los neonatos prematuros con un peso extremadamente bajo al nacer (PEBN). Es probable que un único régimen estándar de indometacina no sea el ideal para todos los neonatos prematuros. Por lo tanto, se debe considerar y evaluar la respuesta individual de cada paciente, en particular en los neonatos de bajo peso al nacer. Los ensayos clínicos aleatorizados futuros deberían incluir a esta población de alto riesgo e investigar el efecto de adaptar la dosis y la duración del tratamiento a la respuesta individual en términos de hallazgos ecocardiográficos y niveles de prostaglandinas, centrándose en los desenlaces clínicamente significativos, incluidos los desenlaces del neurodesarrollo a largo plazo. Además, a la hora de diseñar estos estudios hay que tener en cuenta factores que pueden influir en el efecto del tratamiento, como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en el momento de la asignación al azar, la ingesta total de líquidos, la práctica de alimentación y la gravedad del CAP.
La indometacina es un inhibidor de la prostaglandina que se utiliza para tratar el conducto arterial persistente (CAP) en neonatos prematuros. Aunque la indometacina produce el cierre del conducto en la mayoría de los casos, no es eficaz hasta en el 40% de los pacientes. Además, el conducto se vuelve a abrir hasta en el 35% de los neonatos que inicialmente responden al fármaco. Prolongar el ciclo de la indometacina tiene el potencial de lograr mayores tasas de cierre del conducto.
Determinar el efecto de un ciclo prolongado de indometacina (comparado con un ciclo corto) en la tasa de fracaso del tratamiento sin efectos secundarios no deseados en neonatos prematuros con CAP.
La búsqueda incluyó la revisión de archivos personales, resúmenes de conferencias y las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE (1966 a diciembre de 2006), EMBASE (1974 a diciembre de 2006), y Oxford Database of Perinatal Trials, Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (La Biblioteca Cochrane, número 4, 2006). No se aplicaron restricciones de idioma.
En la revisión se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados o cuasialeatorizados que incluían a neonatos prematuros con CAP, diagnosticados mediante un examen clínico y ecocardiográfico y que evaluaron el tratamiento con indometacina por cualquier vía administrado como un ciclo prolongado (cuatro o más dosis) versus un ciclo corto (tres o menos dosis). Los ensayos debían informar sobre al menos uno de los siguientes desenlaces: fracaso del cierre del CAP, necesidad de retratamiento, reapertura del CAP, ligadura del CAP, mortalidad, duración de la ventilación asistida, enfermedad pulmonar crónica (EPC), duración de la dependencia de oxígeno suplementario, hemorragia intraventricular (Hiv) (todas y graves), disminución de la diuresis, aumento de la creatinina sérica, enterocolitis necrosante (ECN), diátesis hemorrágica, retinopatía del prematuro (RP) y duración de la estancia hospitalaria.
Los tres autores de la revisión resumieron de forma independiente los datos de cada estudio. Se informa del riesgo relativo (RR) y de la diferencia de riesgos (DR) con intervalos de confianza (IC) del 95% utilizando el modelo de efectos fijos para el metanálisis. Cuando se encontró una DR estadísticamente significativa, también se calculó el número necesario para tratar (NNT) o el número necesario para dañar (NND) con los IC del 95%. Se utilizó la estadística I cuadrado para comprobar la heterogeneidad de los resultados entre los ensayos incluidos.
Cinco ensayos cumplieron los criterios de inclusión e incluyeron a 431 neonatos. El tratamiento prolongado con indometacina en comparación con el ciclo corto no dio lugar a una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de cierre, retratamiento, reapertura o ligadura del CAP. El ciclo prolongado se asoció con un mayor riesgo de ECN (RR típico 1,87 [IC del 95%: 1,07 a 3,27]; DR típica 0,08 [IC del 95%: 0,01 a 0,15]; NNH 13 [7 a 100]) y a una menor incidencia de deterioro de la función renal, como demuestra la menor proporción de neonatos con disminución de la diuresis (RR típico 0,27 [IC del 95%: 0,13 a 0,6); DR típica -0,19 [IC del 95%: -0,28 a -0,09]; NNT 5 [4 a 11]) y aumento del nivel de creatinina sérica (RR típico 0,51 [IC del 95%: 0,33 a 0,77]; DR típica -0,14 [IC del 95%: -0,23 a -0,06]; NNT 7 [4 a 16]).
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