Pregunta de la revisión
Se examinó la evidencia sobre los efectos de los inhaladores combinados en pacientes con EPOC, en comparación con placebo. El interés se centró especialmente en si los inhaladores combinados son un tratamiento efectivo y seguro para los adultos con EPOC.
Antecedentes
La EPOC es un trastorno respiratorio grave que afecta a millones de personas en todo el mundo. En la mayoría de los casos es causada por el hábito de fumar. El tratamiento de la EPOC a menudo incluye inhaladores. Actualmente, tres tipos de inhaladores combinan un esteroide y un “agonista beta2 de acción prolongada” (ABAP). Los esteroides funcionan al reducir la inflamación de las vías respiratorias y los ABAP funcionan al relajar los músculos de las vías respiratorias y abrirlas. El uso de inhaladores combinados es más conveniente que la administración de los dos fármacos por separado, aunque también es más costoso. Se buscó la evidencia sobre si la administración de un inhalador combinado es mejor o peor que placebo (inhalador simulado).
Características de los estudios
Se incluyeron en esta revisión 19 estudios con 10 400 pacientes. Los estudios duraron entre cuatro y 156 semanas. Todos los pacientes incluidos en los estudios presentaban EPOC de diferente gravedad. Se incluyeron hombres y mujeres, y en la mayoría de los estudios solo participaron adultos de 45 años de edad o más.
Todos los estudios compararon un inhalador combinado con un placebo idéntico en apariencia al inhalador combinado, de manera que los pacientes de los ensayos no sabían si recibían el fármaco o el inhalador simulado. Algunos de los estudios incluyeron dos grupos tratados con el inhalador combinado; un grupo recibió una dosis más alta y un grupo recibió una dosis más baja.
La evidencia presentada aquí está actualizada hasta junio 2013.
La mayoría de los estudios fueron patrocinados por la industria farmacéutica.
Resultados clave
Se encontró que los pacientes que recibieron un inhalador combinado presentaron menos probabilidades de sufrir una crisis (exacerbación) de la EPOC. Las posibilidades de presentar una exacerbación se redujeron en alrededor de la cuarta parte.
Se observó una reducción pequeña del riesgo de muerte a los tres años, aunque la mayor parte de la evidencia sobre la muerte proviene de un ensayo grande y de gran duración denominado TORCH. Según TORCH, aproximadamente 42 pacientes necesitarían ser tratados con un inhalador combinado durante tres años para evitar una muerte.
También se encontró que los pacientes que recibieron inhaladores combinados presentaron mejoras pequeñas en la calidad de vida, los síntomas relacionados con la EPOC y las pruebas respiratorias. Sin embargo, estas mejoras pueden no haber sido muy notorias para los pacientes.
Los pacientes tratados con inhaladores combinados presentaron mayores probabilidades de sufrir una infección pulmonar llamada neumonía. Nuevamente, la mayor parte de la evidencia acerca de la neumonía proviene del ensayo TORCH. Según TORCH, en comparación con placebo, aproximadamente de cada 17 pacientes tratados con un inhalador combinado, un paciente extra desarrollará neumonía.
Los pacientes tratados con inhaladores combinados no presentaron más o menos probabilidades de experimentar eventos graves no deseados, incluso efectos secundarios, durante el tratamiento.
No se encontraron diferencias consistentes entre los tres tipos diferentes de inhaladores incluidos en esta revisión.
Sin embargo, es importante señalar que no es posible determinar a partir de esta revisión si lo importante es la combinación o si uno de los dos medicamentos del inhalador combinado puede haber tenido el impacto real.
Calidad de la evidencia
En general, se considera que la evidencia presentada en esta revisión es de calidad moderada. La mayoría de los estudios no explicaron claramente la forma en la que decidieron qué pacientes recibirían el inhalador combinado y quiénes recibirían placebo, que es una parte importante de un estudio bien realizado. Además, más pacientes que recibieron placebo abandonaron los ensayos, en comparación con los que recibieron un inhalador combinado. Este hecho ocurrió a menudo debido a las exacerbaciones de la EPOC. Lo anterior significa que, al final del ensayo, los grupos podrían haber estado desequilibrados, lo que podría afectar la exactitud de los resultados.
El tratamiento con una inhalador combinado redujo en alrededor de un cuarto las exacerbaciones de la EPOC, en comparación con las observadas con placebo. Se observó una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas, aunque este resultado fue dominado por un ensayo (TORCH), lo que recalca la necesidad de ensayos adicionales de mayor duración. Además, se señala que ha habido cierto debate sobre la idoneidad del análisis realizado en el ensayo de TORCH (véase Retroalimentación). El aumento del riesgo de neumonía es motivo de preocupación; sin embargo, no se tradujo en un aumento de las exacerbaciones, las hospitalizaciones o las muertes. La evidencia actual no indica diferencias importantes entre los inhaladores en cuanto a los efectos, aunque tampoco hay evidencia suficientemente sólida como para demostrar que todos son equivalentes. Es importante señalar que no es posible comentar sobre la contribución relativa de los componentes individuales de la terapia combinada a los efectos identificados, ya que esta revisión solo presenta la comparación pareada entre la terapia combinada y placebo. Para permitir conclusiones más firmes acerca de los efectos del tratamiento combinado se necesitan más datos, en particular relacionados con el perfil de eventos adversos y los efectos beneficiosos en cuanto a las diferentes formulaciones y dosis de CSI inhalados. Se necesitan comparaciones directas para determinar si un inhalador combinado es mejor que los otros.
Los agonistas beta 2 de acción prolongada (ABAP) y los corticosteroides inhalados (CSI) se han recomendado en las guías de tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Su administración concurrente en un inhalador combinado puede facilitar el cumplimiento con los regímenes de medicación y mejorar su eficacia.
Determinar la eficacia y la seguridad de la combinación de CSI y ABAP para la EPOC estable, en comparación con placebo.
Se realizaron búsquedas en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group), las listas de referencias de los estudios incluidos y los registros de ensayos de los fabricantes. La fecha de la búsqueda más reciente fue junio 2013.
Se incluyeron estudios aleatorizados y doble ciego, con una duración de al menos cuatro semanas. Los estudios elegibles compararon preparados combinados de CSI y ABAP con placebo.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios y extrajeron los datos. Los datos dicotómicos se analizaron como odds ratios (OR) de efectos fijos o cocientes de tasas (CT) con intervalos de confianza (IC) del 95%, y los datos continuos como diferencias de medias con intervalos de confianza del 95%.
Diecinueve estudios cumplieron los criterios de inclusión (con 10 400 participantes asignados al azar y una duración de entre cuatro y 156 semanas, media 42 semanas). Los estudios utilizaron tres preparados combinados diferentes (fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol o mometasona/formoterol). Los estudios en general presentaron riesgo bajo de sesgo en cuanto al cegamiento, aunque hubo riesgo incierto o alto de sesgo de desgaste debido a los abandonos de los participantes. En comparación con placebo, la fluticasona/salmeterol y la budesonida/formoterol redujeron la tasa de exacerbaciones. La combinación mometasona/formoterol redujo el número de participantes que experimentaron una o más exacerbaciones. El análisis agrupado de los tratamientos combinados indicó que las exacerbaciones fueron menos frecuentes en comparación con placebo (cociente de tasas 0,73; IC del 95%: 0,69 a 0,78; siete estudios, 7495 participantes). La calidad de la evidencia cuando se aplicaron los criterios GRADE se calificó como moderada. Los participantes incluidos en estos ensayos tuvieron como promedio una o dos exacerbaciones por año, lo que significa que el tratamiento combinado daría lugar a una reducción de una exacerbación cada dos a cuatro años en estos individuos. Se observó una reducción general de la mortalidad, aunque este resultado fue dominado por los resultados de un estudio (TORCH) de fluticasona/salmeterol. En general, las muertes en los estudios más pequeños y más cortos fueron demasiado pocas para contribuir al cálculo general. Se necesitan estudios adicionales más largos sobre budesonida/formoterol y mometasona/formoterol para aclarar si lo anterior se observa de forma más general. Cuando se utilizó un riesgo inicial de muerte del 15,2% del brazo placebo de TORCH, el número necesario a tratar para lograr un resultado beneficioso adicional (NNTB) en tres años con fluticasona/salmeterol con objeto de evitar una muerte extra fue 42 (IC del 95%: 24 a 775). Los tres tratamientos combinados dieron lugar a una mejora estadísticamente significativa en las mediciones del estado de salud, aunque las diferencias de medias observadas son relativamente pequeñas con relación a la diferencia mínima clínicamente importante. Además, los síntomas y las evaluaciones de la función pulmonar favorecieron a los tratamientos combinados. Se observó un aumento del riesgo de neumonía con los inhaladores combinados en comparación con el tratamiento placebo (OR 1,62; IC del 95%: 1,36 a 1,94), y la calidad de esta evidencia se calificó como moderada, aunque no se observó un efecto de la dosis. El NNTD en tres años para un caso extra de neumonía fue 17, sobre la base de un riesgo del 12,3% de neumonía en el brazo de placebo del TORCH. Menos participantes se retiraron de los brazos de tratamiento combinado a causa de los eventos adversos o la falta de eficacia.
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