Preguntas de la revisión: ¿La administración temprana de eritropoyetina o darbepoyetina (iniciada antes de los ocho días después del nacimiento) es efectiva y segura para reducir las transfusiones de eritrocitos entre los lactantes prematuros o de bajo peso al nacer? ¿La administración temprana de eritropoyetina o darbepoyetina presenta una función neuroprotectora? ¿Estos agentes protegen contra la enterocolitis necrozante?
Antecedentes: En todos los neonatos, el número de eritrocitos en circulación desciende después del nacimiento. En los lactantes nacidos antes de término, esta tendencia se ve acentuada por las frecuentes extracciones de sangre, que son necesarias para monitorizar el estado clínico del neonato. Por lo tanto, es probable que los lactantes prematuros requieran transfusiones de eritrocitos. Los bajos niveles de eritropoyetina (EPO), una sustancia en la sangre que estimula la producción de eritrocitos en lactantes prematuros, son el fundamento para el uso de EPO en la prevención y el tratamiento de la anemia. La EPO puede administrarse de manera "temprana" (antes de que el lactante alcance los ocho días de vida) para prevenir o reducir el uso de transfusiones de eritrocitos. Hay cada vez más evidencia que indica que la EPO puede proteger contra el daño neurológico y el daño a los intestinos.
Características de los estudios: Se identificaron 34 estudios que utilizaron este enfoque e incluyeron a un total de 3643 lactantes que nacieron antes de término. Se han realizado estudios de calidad variable en muchos países diferentes.
Resultados clave: El tratamiento temprano con EPO redujo el número de transfusiones de eritrocitos y exposiciones a donantes después de su uso. Sin embargo, el efecto beneficioso general de la EPO puede no ser clínicamente importante, ya que muchos de estos lactantes habían estado expuestos a transfusiones de eritrocitos antes del ingreso a los ensayos. El tratamiento temprano con EPO no altera el riesgo de muerte ni la retinopatía de la prematuridad y puede reducir el riesgo de daño neurológico y el daño a los intestinos. También puede mejorar los resultados a largo plazo.
Calidad de la evidencia: Según GRADE, la calidad de los resultados principales varió de alta a baja.
Conclusiones: Sobre la base de los hallazgos, actualmente no se recomienda la administración temprana habitual de eritropoyetina en los lactantes prematuros. Los estudios en curso pueden brindar aclaraciones sobre la posibilidad de que la eritropoyetina pueda reducir los riesgos de resultados adversos del desarrollo nervioso y la enterocolitis necrosante.
La administración temprana de AEE reduce el uso de transfusiones de eritrocitos, el volumen de eritrocitos transfundidos y la exposición a donantes después del ingreso al estudio. Es probable que las reducciones pequeñas tengan una importancia clínica limitada. Probablemente no puede evitarse la exposición a los donantes, debido que todos excepto un estudio incluyeron a lactantes que habían recibido transfusiones de eritrocitos antes del ingreso al ensayo. Esta actualización no encontró ninguna diferencia significativa en la tasa de RP (estadio ≥ 3) para los estudios que iniciaron el tratamiento con EPO antes de los ocho días de edad, lo cual ha sido un tema de interés en las versiones anteriores de esta revisión. El tratamiento temprano con EPO redujo de forma significativa las tasas de HIV, LPV, y ECN. Los resultados del desarrollo nervioso a los 18 a 22 meses y posteriormente variaron en los estudios publicados. La investigación en curso debe evaluar las prácticas clínicas actuales que limitarán la exposición a los donantes. Los resultados prometedores pero conflictivos relacionados con el efecto neuroprotector de la administración temprana de EPO requieren estudio adicional. Los resultados muy diferentes de los dos ensayos más grandes publicados y la heterogeneidad alta en los análisis indican que se deben esperar los resultados de dos ensayos grandes en curso antes de establecer conclusiones firmes. La administración de EPO no se recomienda actualmente debido a que hasta la fecha se han identificado beneficios limitados. Se requieren más estudios sobre el uso de la darbepoyetina.
Los lactantes prematuros presentan niveles bajos de eritropoyetina (EPO) en plasma, lo cual proporciona un motivo para usar agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para prevenir o tratar la anemia y para proporcionar neuroprotección y protección contra la enterocolitis necrosante (ECN). La darbepoyetina (Darbe) y la EPO son AEE actualmente disponibles.
Evaluar la efectividad y la seguridad de la administración temprana (antes de los ocho días después del nacimiento) de AEE (eritropoyetina [EPO] o Darbe) en comparación con placebo o ninguna intervención para reducir las transfusiones de eritrocitos, los resultados neurológicos adversos y la intolerancia a la alimentación incluida la enterocolitis necrosante (ECN) en los lactantes prematuros o de bajo peso al nacer.
Objetivo primario para los estudios que investigan principalmente la efectividad y la seguridad de la administración temprana de AEE para reducir las transfusiones de eritrocitos:
Evaluar la efectividad y la seguridad de la administración temprana de AEE para reducir las transfusiones de eritrocitos en los lactantes prematuros.
Objetivos secundarios:
Los autores de la revisión realizaron análisis de subgrupos de las dosis bajas (≤ 500 UI/kg/semana) y altas (> 500 UI/kg/semana) de EPO y la cantidad de suplementos de hierro proporcionados: ninguna, baja (≤ 5 mg/kg/d) y alta (> 5 mg/kg/d).
Objetivo primario para los estudios que investigan principalmente la efectividad neuroprotectora de los AEE:
Evaluar la efectividad y la seguridad de la administración temprana de AEE para reducir los resultados neurológicos adversos en los lactantes prematuros.
Objetivo primario para los estudios que principalmente investigan la efectividad de la EPO o la Darbe administradas de forma temprana para reducir la intolerancia a la alimentación:
Evaluar la efectividad y la seguridad de la administración temprana de AEE para reducir la intolerancia a la alimentación (y la ECN) en los lactantes prematuros.
Otros objetivos secundarios:
Comparar la efectividad de los AEE para reducir la incidencia de eventos adversos y mejorar los resultados del desarrollo nervioso a largo plazo.
Se utilizó la estrategia de búsqueda estándar del Grupo Cochrane de Neonatología en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL; 2017, Número 2), MEDLINE vía PubMed (1966 hasta el 10 marzo 2017), Embase (1980 hasta el 10 de marzo 2017) y en Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL; 1982 al 10 de marzo 2017). También se buscaron ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorizados en las bases de datos de ensayos clínicos, las actas de congresos y las listas de referencias de los artículos recuperados.
Ensayos controlados aleatorizados y cuasialeatorizados de la administración temprana del tratamiento con AEE versus placebo o ninguna intervención en los lactantes prematuros o de bajo peso al nacer.
Se utilizaron los métodos descritos en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) y el enfoque GRADE para evaluar la calidad de la evidencia.
Esta revisión actualizada incluye 34 estudios con 3643 lactantes. Todos los análisis compararon AEE versus un control que constó de placebo o ningún tratamiento.
Los AEE tempranos redujeron el riesgo de "uso de una o más transfusiones de glóbulos rojos" (riesgo relativo típico (RR) 0,79, intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,74 a 0,85; diferencia de riesgos típica (DR) -0,14, IC del 95%: -0,18 a -0,10; I2 = 69% para el RR y 62% para la DR (heterogeneidad moderada); número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional (NNTB) 7, IC del 95%: 6 a 10; 19 estudios, 1 750 neonatos). La calidad de la evidencia era baja.
La enterocolitis necrotizante se redujo de forma significativa en el grupo de AEE en comparación con el grupo de placebo (RR típico 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,91; DR típica -0,03; IC del 95%: -0,05 a -0,01; I2 = 0% para RR y 22% para DR (baja heterogeneidad); NNTB 33; IC del 95%: 20 a 100; 15 estudios, 2639 lactantes). La calidad de la evidencia fue moderada.
Los datos mostraron una reducción en “cualquier deficiencia en el desarrollo nervioso a los 18 a 22 meses” de edad corregida en el grupo de AEE (RR típico 0,62; IC del 95%: 0,48 a 0,80; DR típica -0,08, IC del 95%: -0,12 a -0,04; NNTB 13, IC del 95%: 8 a 25. I2 = 76% para el RR [heterogeneidad alta] y 66% para la DR [moderada]; cuatro estudios, 1130 lactantes). La calidad de la evidencia era baja.
Los resultados revelan puntuaciones mayores en el Bayley-II Mental Development Index (MDI) a los 18 a 24 meses en el grupo de AEE (diferencia de medias ponderada [DMP] 8,22; IC del 95%: 6,52 a 9,92; I2 = 97% (heterogeneidad alta); tres estudios, 981 niños. La calidad de la evidencia era baja.
El volumen total de eritrocitos transfundidos por lactante se redujo en 7 mL/kg. El número de transfusiones de eritrocitos por lactante se redujo de forma mínima, aunque el número de donantes a los que estuvieron expuestos los lactantes que recibieron transfusiones no presentó una reducción significativa. Los datos no muestran diferencias significativas en el riesgo de retinopatía del prematuro (RP) en estadio ≥ 3 con EPO temprana (RR típico 1,24, IC del 95%: 0,81 a 1,90; DR típica 0,01, IC del 95%: -0,02 a 0,04; I2 = 0% (sin heterogeneidad) para el RR; I2 = 34% (baja heterogeneidad) para la DR; ocho estudios, 1283 lactantes). La mortalidad no fue afectada, aunque los resultados muestran reducciones significativas en la incidencia de hemorragia intraventricular (HIV) y leucomalacia periventricular (LPV).
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