Los investigadores consideraron los ensayos realizados hasta junio de 2014 sobre el efecto de los fármacos anti-FNT (adalimumab [Humira®], etanercept [Enbrel®], golimumab [Simponi®] e infliximab [Remicade®]) en la espondilitis anquilosante. Encontraron 21 ensayos con 3308 participantes. En su mayoría los estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas.
¿Qué es la espondilitis anquilosante y qué son los fármacos anti-FNT?
La espondilitis anquilosante es un tipo de artritis, generalmente en las articulaciones y los ligamentos de la columna, aunque también puede afectar otras articulaciones. Produce dolor y rigidez que limitan el movimiento en la espalda y las articulaciones afectadas. Puede tener un curso con remisiones y exacerbaciones, durar períodos prolongados y ser muy grave.
Los fármacos anti-FNT se dirigen a una proteína llamada "factor de necrosis tumoral" que causa inflamación. Estos fármacos suprimen el sistema inmunológico y reducen la inflamación en las articulaciones, con la intención de prevenir el daño. Aunque la supresión del sistema inmunológico puede hacer algo más difícil combatir las infecciones, también ayuda a estabilizar un sistema inmunológico demasiado activo.
La revisión muestra que en los pacientes con espondilitis anquilosante, la administración de fármacos anti-FNT por 24 semanas:
- mejora el dolor, la función y otros síntomas de la espondilitis anquilosante;
- puede aumentar las probabilidades de lograr la remisión parcial de los síntomas de la espondilitis anquilosante;
- probablemente mejora levemente la inflamación de la columna, medida con imaginología de resonancia magnética (IRM); y
- probablemente causa que ligeramente más pacientes abandonen los estudios debido a los efectos secundarios.
No existe información precisa acerca de los efectos secundarios y las complicaciones, aunque en estos estudios a corto plazo no hubo pruebas de un aumento de los eventos adversos graves. Los posibles efectos secundarios pueden ser infección grave (como la tuberculosis) o infección respiratoria. Entre las complicaciones raras, se pueden incluir ciertos tipos de cáncer.
Mejor estimación de lo que les sucede a los pacientes con espondilitis anquilosante que reciben fármacos anti-FNT por 24 semanas:
ASAS40 (mejoría del 40% en el dolor, la función y la inflamación medidos por la rigidez matinal y el bienestar general del paciente)
En comparación con 13 pacientes de 100 que experimentaron una mejoría con un placebo, entre los pacientes que recibieron:
- adalimumab: 46 pacientes de 100 experimentaron una mejoría (mejoría del 33%);
- etanercept: 43 pacientes de 100 experimentaron una mejoría (mejoría del 30%);
- golimumab: 38 pacientes de 100 experimentaron una mejoría (mejoría del 25%); e
- infliximab: 53 pacientes de 100 experimentaron una mejoría (mejoría del 40%).
Remisión parcial (definida como un valor menor de 2 en una escala de 0 a 10 en el dolor, la función y la inflamación medidos por la rigidez matinal y el bienestar general del paciente)
En comparación con tres pacientes de 100 que experimentaron una mejoría con un placebo, entre los pacientes que recibieron:
- adalimumab: 19 pacientes de 100 presentaron remisión parcial (mejoría del 16%);
- etanercept: 13 pacientes de 100 presentaron remisión parcial (mejoría del 10%);
- golimumab: 16 pacientes de 100 presentaron remisión parcial (mejoría del 13%); e
- infliximab: 47 pacientes de 100 presentaron remisión parcial (mejoría del 44%).
Función física (menor puntuación significa mejor función; escala de 0 a 10)
En comparación con una puntuación de 5 en los pacientes que recibieron placebo, entre los pacientes que recibieron:
- adalimumab, la función se consideró de 3,4 (mejoría del 16%);
- etanercept, la función se consideró de 3,9 (mejoría del 11%);
- golimumab, la función se consideró de 3,5 (mejoría del 15%); e
- infliximab, la función se consideró de 2,9 (mejoría del 21%).
Inflamación de la columna medida con imaginología de resonancia magnética (IRM)
En comparación con los pacientes que recibieron placebo, se observó una mejoría pequeña en la inflamación de la columna con:
- adalimumab (mejoría del 6%);
- golimumab (mejoría del 2,5%); e
- infliximab (mejoría del 3%).
Radiografías de las articulaciones
Solamente un estudio consideró las radiografías y encontró que los cambios articulares fueron similares en ambos grupos (no se proporcionaron datos detallados).
Efectos secundarios
Al combinar todos los fármacos anti-FNT, 16 pacientes de 1000 abandonaron el estudio debido a los efectos secundarios en comparación con siete pacientes de 1000 que recibieron placebo (1% de aumento absoluto).
Podría haber poca o ninguna diferencia en el número de pacientes que presentan un efecto secundario grave con un fármaco anti-FNT en comparación con los pacientes que reciben una píldora falsa.
Hay pruebas de calidad moderada a alta de que los agentes anti-FNT mejoran los síntomas clínicos en el tratamiento de la espondilitis anquilosante. Más participantes se retiraron debido a eventos adversos al administrar un agente anti-FNT, aunque no se encontraron pruebas de un aumento de los eventos adversos graves; sin embargo, las tasas de eventos fueron bajas y los ensayos tuvieron una duración corta. El perfil de toxicidad a corto plazo parece aceptable. Según la metodología de comparación indirecta, no existe seguridad sobre si hay diferencias entre los agentes anti-FNT en cuanto a resultados clave de efectos beneficiosos o perjudiciales.
Los inhibidores del FNT (factor de necrosis tumoral) alfa bloquean una proteína clave en la reacción en cadena inflamatoria responsable de la inflamación articular, el dolor y el daño en la espondilitis anquilosante.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del adalimumab, el etanercept, el golimumab y el infliximab (inhibidores del FNT alfa) en pacientes con espondilitis anquilosante.
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta el 26 enero 2009: MEDLINE (desde 1966); EMBASE (desde 1980); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2008, número 4); ACP Journal Club; CINAHL (desde 1982); e ISI Web of Knowledge (desde 1900). Se realizaron búsquedas actualizadas en mayo de 2012, octubre de 2013 y en junio de 2014 en McMaster PLUS. Se realizaron búsquedas en los principales organismos reguladores para obtener advertencias de seguridad y en clinicaltrials.gov para obtener los ensayos registrados.
Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan adalimumab, etanercept, golimumab e infliximab con placebo, otros fármacos o atención habitual en pacientes con espondilitis anquilosante, informados en forma de resumen o de texto completo.
Dos autores evaluaron de forma independiente los resultados de la búsqueda, el riesgo de sesgo, y extrajeron los datos. Se realizaron metanálisis bayesianos de comparación de tratamientos mixtos (CTM) mediante el programa informático WinBUGS. Para investigar un efecto de clase de efectos perjudiciales entre los productos biológicos, los datos de los efectos perjudiciales se agruparon mediante Review Manager 5.
Se incluyeron 21 ECA a corto plazo (24 semanas o menos) con 3308 participantes; 18 contribuyeron con datos al análisis de CTM: adalimumab (cuatro estudios), etanercept (ocho estudios), golimumab (dos estudios), infliximab (tres estudios) y un estudio de comparación directa (etanercept versus infliximab) no cegado y que se consideró con mayor riesgo de sesgo. El riesgo de sesgo de selección y de detección fue bajo o incierto en la mayoría de los estudios. El riesgo de informe de resultado selectivo fue bajo para la mayoría de los estudios debido a que informaron los resultados recomendados por la Assessment of SpondyloArthritis International Society. Se encontró poca heterogeneidad y no hubo falta de consistencia significativa en los análisis de CTM. En su mayoría los estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas. La mayoría de los estudios permitió el tratamiento concomitante con dosis estables de fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, fármacos antiinflamatorios no esteroides o corticosteroides, pero los fármacos permitidos variaron entre los estudios.
En comparación con placebo, hubo pruebas de alta calidad de que los pacientes que recibieron un agente anti-FNT tuvieron tres a cuatro veces más probabilidades de lograr una respuesta en la ASAS40 (que evalúa el dolor, la función y la inflamación de la columna, medida por la media de la intensidad y la duración de la rigidez matinal y la evaluación global del paciente) a los seis meses (adalimumab: cociente de riesgos [CR] 3,53; intervalo de credibilidad [ICr] del 95%: 2,49 a 4,91; etanercept: CR 3,31; ICr del 95%: 2,38 a 4,53; golimumab: CR 2,90; ICr del 95%: 1,90 a 4,23; infliximab: CR 4,07; ICr del 95%: 2,80 a 5,74; con una diferencia absoluta del 25% al 40% entre los grupos de tratamiento y placebo. El número necesario a tratar (NNT) para lograr una respuesta en la ASAS40 varió de tres a cinco.
Hubo pruebas de alta calidad de una mejoría en la función física en una escala de 0 a 10 (adalimumab: diferencia de medias [DM] -1,6; ICr del 95%: -2,2 a -0,9; etanercept: DM -1,1; ICr del 95%: -1,6 a -0,6; golimumab: DM -1,5; ICr del 95%: -2,3 a -0,7; infliximab: DM -2,1; ICr del 95%: -2,7 a -1,4; con una diferencia absoluta del 11% a 21% entre los grupos de tratamiento y placebo. El NNT para lograr una la diferencia mínima clínicamente importante de 0,7 puntos varió de dos a cuatro.
En comparación con placebo, hubo pruebas de calidad moderada (disminuida a causa de la falta de precisión) de que los pacientes que recibieron un agente anti-FNT tuvieron una mayor probabilidad de lograr la remisión parcial en la ASAS a los seis meses (adalimumab: CR 6,28; ICr del 95%: 3,13 a 12,78; etanercept: CR 4,24; ICr del 95%: 2,31 a 8,09; golimumab: CR 5,18; ICr del 95%: 1,90 a 14,79; infliximab: CR 15,41; ICr del 95%: 5,09 a 47,98 con una diferencia absoluta del 10% a 44% entre los grupos de tratamiento y placebo. El NNT para lograr una respuesta de remisión parcial en la ASAS varió de tres a 11.
Hubo pruebas de nivel bajo a moderado de una mayor reducción de la inflamación en la columna medida con imaginología de resonancia magnética, aunque las diferencias absolutas fueron pequeñas y la relevancia clínica de la diferencia fue incierta: adalimumab (un ensayo; -6% [intervalo de confianza (IC) del 95%: -12% a -0,05%]; un ensayo: disminución media del 53,6% desde el inicio versus aumento medio del 9,4% en el grupo placebo), golimumab (un ensayo; -2,5%, [IC del 95%: -5,6% a -0,7%]), e infliximab (un ensayo; -3% [IC del 95%: -4% a -2,4%]).
La progresión radiográfica se midió en un ensayo (n = 60) de etanercept versus placebo y encontró que los cambios radiológicos fueron similares en ambos grupos (no se proporcionaron datos detallados).
Hubo pocos eventos de retiros debido a eventos adversos, lo que dio lugar a falta de precisión en las estimaciones. Cuando todos los agentes anti-FNT se combinaron en comparación con placebo hubo pruebas de calidad moderada a partir de 16 estudios de un aumento en el riesgo de retiros debido a eventos adversos en el grupo de anti-FNT (odds ratio de Peto [OR] 2,44; IC del 95%: 1,26 a 4,72; eventos totales: 38/1637 en el grupo de productos biológicos; 7/986 en el grupo placebo), aunque el aumento absoluto en los efectos perjudiciales fue pequeño (1%; IC del 95%: 0% a 2%).
Debido a las bajas tasas de eventos, las pruebas del efecto de los inhibidores del FNT individuales en comparación con placebo o para los cuatro productos biológicos juntos versus placebo sobre los eventos adversos graves no son concluyentes (calidad moderada; disminuida por la falta de precisión). Para todos los anti-FNT agrupados versus placebo según 16 estudios: OR de Peto 1,45; IC del 95%: 0,85 a 2,48; 51/1530 en el grupo de productos biológicos; 18/878 en el grupo placebo; diferencia absoluta: 1% (IC del 95%: 0% a 2%).
Al utilizar la metodología de comparación indirecta, y un estudio de comparación directa de etanercept versus infliximab, los intervalos de confianza amplios significaron que los resultados no fueron concluyentes para las pruebas de las diferencias de los resultados principales entre diferentes agentes anti-FNT. Los organismos reguladores han publicado advertencias acerca de eventos adversos poco frecuentes de infecciones graves, incluida la tuberculosis, las neoplasias malignas y el linfoma.