Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva, lo que significa que se necesitan cada vez más medicamentos antihiperglucémicos para alcanzar los niveles recomendados de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) a medida que aumenta la duración de la enfermedad. La prueba de HbA1c mide los niveles de glucosa en sangre durante dos o tres meses. Con el tiempo, muchas personas requerirán tratamiento con insulina. Frecuentemente el tratamiento con insulina consiste en administrar insulinas basales humanas una o dos veces al día. Las insulinas basales son insulinas de acción prolongada con un inicio de acción retardado que cubren las necesidades básicas de insulina del cuerpo. Las insulinas de acción rápida se utilizan para cubrir las comidas. Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con insulina son bajos niveles de azúcar en sangre (hipoglucemia) y aumento de peso. Se han desarrollado nuevas insulinas sintéticas, llamadas análogos de insulina de acción (ultra) prolongada, con la intención de reducir los efectos secundarios y permitir un mejor control de la glucosa en sangre.
Pregunta de la revisión
Se pretendía comparar los efectos del tratamiento con análogos de insulina de acción (ultra) prolongada con la insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) (insulina isófana humana).
Fecha de la búsqueda
La evidencia está actualizada hasta el 5 de noviembre de 2019.
Antecedentes
No está claro si los análogos de insulina de acción (ultra) prolongada tienen más efectos beneficiosos o menos efectos perjudiciales en comparación con la insulina NPH, ni en qué medida.
Características de los estudios
Los 24 estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorizados (estudios clínicos donde las personas se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento). Dieciséis estudios compararon la insulina de acción prolongada glargina con la insulina NPH y ocho estudios compararon la insulina de acción prolongada detemir con la insulina NPH. En estos estudios, 3419 personas con diabetes mellitus tipo 2 se asignaron al azar a la insulina glargina y 1321 personas a la insulina detemir. La duración de los estudios varió entre 24 semanas y cinco años.
Resultados clave
Las diferentes insulinas redujeron la HbA1c en aproximadamente la misma cantidad.
El tratamiento con insulina glargina o insulina detemir en lugar de insulina NPH dio lugar a menos personas con hipoglucemia. El tratamiento con insulina detemir redujo el riesgo de hipoglucemia grave. Sin embargo, la hipoglucemia grave sólo se produjo en raras ocasiones en los estudios, en menos de una de cada 100 personas tratadas con insulina detemir y en aproximadamente una de cada 100 personas tratadas con insulina NPH. Aproximadamente una de cada 100 personas tratadas con insulina detemir en lugar de insulina NPH se benefició.
Hubo poca información sobre las complicaciones relacionadas con la diabetes (como enfermedades cardíacas, renales, daños en la retina de los ojos y amputaciones), la muerte por cualquier causa y la calidad de vida relacionada con la salud. Cuando estuvieron disponibles, los resultados del estudio no indicaron diferencias claras entre los análogos de la insulina y la insulina NPH.
No hubo una diferencia clara entre los análogos de la insulina y la insulina NPH en los efectos secundarios o el aumento de peso.
Ninguno de los estudios incluidos informó sobre los efectos socioeconómicos (como los costos de la intervención, la ausencia al trabajo, el consumo de medicamentos).
Certeza de la evidencia
En los estudios se establecieron valores objetivo muy bajos de glucosa en sangre y de HbA1c. Sin embargo, los médicos suelen recomendar objetivos más altos para las personas con un largo historial de diabetes tipo 2, que han tenido un ataque al corazón o un ictus, o de edad avanzada. Con valores objetivo más altos, la hipoglucemia se produce con menos frecuencia y es necesario tratar a más personas con análogos de insulina en lugar de insulina NPH para prevenir la hipoglucemia en una persona. Por lo tanto, los resultados del estudio sólo son aplicables a las personas que son tratadas con estos valores objetivos de glucosa en sangre tan bajos.
En muchos estudios no fue posible un ajuste adecuado de la insulina NPH. Sin embargo, los médicos lo harán en la práctica diaria. Por lo tanto, se espera una mayor disminución del beneficio de los análogos de la insulina.
El tratamiento en todos los estudios, excepto uno, duró 12 meses o menos. Sin embargo, las complicaciones relacionadas con la diabetes normalmente sólo se desarrollan después de muchos años. Por lo tanto, la mayoría de los estudios no pudieron responder a la importante pregunta de si el tratamiento con diferentes preparaciones de insulina tiene efectos diferentes en las complicaciones relacionadas con la diabetes. Esto significa que no se detectaron diferencias potencialmente importantes entre los análogos de la insulina y la insulina NPH.
Todos los estudios tuvieron problemas en la forma en que se realizaron.
Aunque los efectos sobre la HbA1c fueron comparables, el tratamiento con insulina glargina e insulina detemir dio lugar a que menos participantes presentaran hipoglucemia en comparación con la insulina NPH. El tratamiento con insulina detemir también redujo la incidencia de hipoglucemia grave. Sin embargo, los episodios hipoglucémicos graves fueron poco frecuentes y el efecto de reducción del riesgo absoluto fue bajo. Aproximadamente una de cada 100 personas tratadas con insulina detemir en lugar de insulina NPH se benefició.
En los estudios se establecieron objetivos bajos de glucosa en sangre y de HbA1c, correspondientes a niveles de glucosa en sangre casi normales o incluso que no se corresponden con diabetes. Por lo tanto, los resultados de los estudios sólo son aplicables a las personas a las que se dirigen esas bajas concentraciones de glucosa en sangre. Sin embargo, las guías actuales recomiendan una reducción menos intensiva de la glucosa en sangre en la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 en la práctica diaria (p.ej., las personas con enfermedades cardiovasculares, un largo historial de diabetes tipo 2, que son susceptibles a presentar hipoglucemia o las personas de edad avanzada). Además, la evidencia de certeza baja y los diseños de los ensayos que no se ajustaron a la práctica clínica actual hicieron que no quedara claro si se observarán los mismos efectos en la práctica clínica diaria. La mayoría de los ensayos no informaron desenlaces relevantes para los pacientes.
La evidencia de que el tratamiento antihiperglucémico es beneficioso para las personas con diabetes mellitus tipo 2 es contradictoria. Si bien el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) determinó que un control glucémico más estricto era positivo, otros estudios, como el ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), determinaron que los efectos de un tratamiento intensivo para reducir la glucosa en sangre a niveles casi normales eran más perjudiciales que beneficiosos. Los resultados del estudio también mostraron diferentes efectos de diferentes fármacos antihiperglucémicos, independientemente de los niveles de glucosa en sangre alcanzados. Por lo tanto, no se pueden establecer conclusiones firmes sobre el efecto de las intervenciones sobre desenlaces relevantes para los pacientes a partir del efecto de esas intervenciones en la concentración de glucosa en sangre solamente. En teoría, el uso de los análogos de la insulina más nuevos puede resultar en menos eventos macro y microvasculares.
Comparar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de insulina de acción (ultra) prolongada (insulina glargina U100 y U300, insulina detemir e insulina degludec) con insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) (insulina isófana humana) en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Para esta actualización de la revisión Cochrane se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, ICTRP Search Portal y ClinicalTrials.gov. La fecha de la última búsqueda fue el 5 de noviembre de 2019, excepto en Embase que se buscó por última vez el 26 de enero de 2017. No se aplicaron restricciones de idioma.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon los efectos del tratamiento con análogos de la insulina de acción (ultra) prolongada con la NPH en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos, evaluaron el riesgo de sesgo, extrajeron los datos y evaluaron la certeza general de la evidencia mediante GRADE. Los ensayos se agruparon mediante metanálisis de efectos aleatorios.
Se identificaron 24 ECA. De éstos, 16 ensayos compararon la insulina glargina con la insulina NPH y ocho ensayos compararon la insulina detemir con la insulina NPH. En estos ensayos 3419 personas con diabetes mellitus tipo 2 se asignaron al azar a la insulina glargina y 1321 personas a la insulina detemir. La duración de los ensayos incluidos varió entre 24 semanas y cinco años. En los estudios que compararon la insulina glargina con la insulina NPH, los valores objetivo variaron entre 4,0 mmol/l y 7,8 mmol/l (72 mg/dl a 140 mg/dl) para la glucosa en sangre en ayunas, entre 4,4 mmol/l y 6,6 mmol/l (80 mg/dl a 120 mg/dl) para la glucosa en sangre nocturna y menos de 10 mmol/l (180 mg/dl) para la glucosa en sangre posprandial, cuando correspondía. Los valores objetivo de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) en los estudios que compararon la insulina detemir con la insulina NPH variaron entre 4,0 mmol/l y 7,0 mmol/l (72 mg/dl a 126 mg/dl) para la glucosa en sangre en ayunas, menos de 6,7 mmol/l (120 mg/dl) a menos de 10 mmol/l (180 mg/dl) para la glucosa en sangre posprandial, 4,0 mmol/l a 7,0 mmol/l (72 mg/dl a 126 mg/dl) para la glucosa en sangre nocturna y 5,8% a menos de 6,4% HbA1c, cuando correspondía.
Todos los ensayos tuvieron un riesgo de sesgo poco claro o alto en varios dominios de riesgo de sesgo.
En general, la insulina glargina y la insulina detemir dieron lugar a que menos participantes presentaran hipoglucemia en comparación con la insulina NPH. Los cambios en la HbA1c fueron comparables a los de los análogos de la insulina de acción prolongada y la insulina NPH.
La insulina glargina comparada con la insulina NPH tuvo una razón de riesgos (RR) para la hipoglucemia grave de 0,68 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,46 a 1,01; p = 0,06; reducción del riesgo absoluto [RRA] -1,2%; IC del 95%: -2,0 a 0; 14 ensayos, 6164 participantes; evidencia de certeza muy baja). La RR para la hipoglucemia grave fue 0,75 (IC del 95%: 0,52 a 1,09; p = 0,13; RRA -0,7%; IC del 95%: -1,3 a 0,2; diez ensayos, 4685 participantes; evidencia de certeza baja). El tratamiento con insulina glargina redujo la incidencia de hipoglucemia confirmada y de hipoglucemia nocturna confirmada.
El tratamiento con insulina detemir en comparación con la insulina NPH encontró una RR para la hipoglucemia grave de 0,45 (IC del 95%: 0,17 a 1,20; p = 0,11; RRA -0,9%; IC del 95%: -1,4 a 0,4; cinco ensayos, 1804 participantes; evidencia de certeza muy baja). El odds ratio de Peto para la hipoglucemia grave fue 0,16; IC del 95%: 0,04 a 0,61; p = 0,007; ARR -0,9%; IC del 95%: -1,1 a -0,4; cinco ensayos, 1777 participantes; evidencia de certeza baja). El tratamiento con detemir también redujo la incidencia de hipoglucemia confirmada y de hipoglucemia nocturna confirmada.
La información sobre desenlaces relevantes para los pacientes, como la muerte por cualquier causa, las complicaciones relacionadas con la diabetes, la calidad de vida relacionada con la salud y los efectos socioeconómicos, fue insuficiente o inexistente en casi todos los ensayos incluidos. En los desenlaces de los que se dispuso de algunos datos, no hubo diferencias significativas entre el tratamiento con glargina o detemir y el tratamiento con NPH. No hubo una diferencia clara entre los análogos de insulina y la insulina NPH en cuanto al aumento de peso.
La incidencia de episodios adversos fue comparable en las personas tratadas con glargina o detemir y las personas tratadas con NPH.
No se encontraron ensayos que compararan la insulina de acción ultra prolongada glargina U300 o la insulina degludec con la insulina NPH.
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