Antecedentes
El cáncer de riñón es un importante problema de salud con más de 15.000 muertes anuales en Norteamérica. El cáncer de riñón en adultos que se ha extendido o está demasiado avanzado para la cirugía es incurable y es resistente a los fármacos de quimioterapia convencionales. Los fármacos que afectan al sistema inmunitario del organismo han sido un tratamiento estándar en las dos últimas décadas, pero se han asociado a efectos secundarios desagradables y malos desenlaces en la mayoría de los pacientes. Los recientes avances en la comprensión de la biología molecular del cáncer de riñón han dado lugar al desarrollo de fármacos dirigidos a vías moleculares conocidas (tratamiento dirigido). Esta revisión examina críticamente los informes de los ensayos clínicos que han comparado directamente los nuevos fármacos "de diseño" dirigidos con las terapias estándar anteriores para esta enfermedad, para ver si estos fármacos podrían considerarse un avance en la atención.
Estudios identificados
Una encuesta sistemática de informes publicados en revistas médicas disponibles electrónicamente y en informes de congresos sobre el cáncer desde el año 2000 identificó 25 estudios que analizaron 13 nuevos fármacos diferentes en un total de más de 7000 pacientes. Los pacientes eran, en general, representativos de los que padecen un cáncer de riñón avanzado, con la excepción de que eran totalmente ambulatorios y no presentaban indicios de propagación al cerebro. La mayoría de los estudios se limitó a pacientes con carcinoma renal del subtipo de células claras. Más del 60% de los pacientes no había recibido ningún tratamiento farmacológico previo. Todos los pacientes consintieron ser asignados aleatoriamente a recibir el programa de estudio la atención estándar, a menudo con la oportunidad de recibir el fármaco de prueba más tarde si tenía efectos beneficiosos (este enfoque ético puede haber reducido cualquier diferencia en la supervivencia entre los grupos).
Resultados de estudios que demuestran importantes efectos beneficiosos
A. Pacientes no tratados con cánceres renales avanzados del subtipo de células claras
1. En pacientes sin tratamiento farmacológico previo y la mayoría con una supervivencia prevista de más de 12 meses, se administró un fármaco llamado sunitinib por vía oral diariamente durante cuatro de seis semanas. El sunitinib provocó remisiones importantes de manera más frecuente (reducción del cáncer en al menos un 50%) que el interferón-alfa estándar administrado mediante inyección bajo la piel tres veces por semana (remisiones importantes en el 39% de los pacientes tratados frente al 8%, respectivamente). Este efecto beneficioso se asoció a una mejora de la sensación media de bienestar y de otras medidas de calidad de vida, aunque las respuestas de los pacientes pueden haberse visto influidas porque sabían si iban a recibir el nuevo tratamiento o no. El interferón provocó más fatiga, mientras que el sunitinib causó más diarrea, presión arterial y problemas cutáneos. De media, el sunitinib se asoció a un retraso de seis meses adicionales en el tiempo que transcurría antes de que el cáncer creciera en las radiografías, y a 4,6 meses adicionales de supervivencia. El sunitinib ha sido aprobado para su uso en Norteamérica, la Unión Europea y otros países.
2. Dos estudios realizados también en pacientes no tratados, uno en Europa y otro en Norteamérica, observaron un mayor efecto anticancerígeno al añadir bevacizumab por vía intravenosa al interferón-alfa en semanas alternas. La magnitud de los efectos beneficiosos fue similar a la observada con el sunitinib, y la combinación está en uso en Europa. Sin embargo, este régimen es menos cómodo que el sunitinib administrado por vía oral y tiene efectos secundarios asociados tanto al interferón como al bevacizumab.
3. En los pacientes no tratados con mala previsión de supervivencia, el temsirolimus por vía intravenosa semanal se asoció a una mayor supervivencia (10,9 frente a 7,3 meses) y a una mejor calidad de vida que el interferón alfa. Sin embargo, las remisiones fueron poco frecuentes.
B. Pacientes previamente tratados con tratamiento farmacológico
1. Tras el tratamiento inicial con interferón, el sorafenib mejoró la calidad de vida y retrasó el crecimiento de la enfermedad en comparación con el placebo.
2. Tras la terapia dirigida inicial con sunitinib o sorafenib, el everolimus por vía oral diario retrasó el crecimiento del cáncer en comparación con el placebo, pero no produjo remisiones ni mejoró la calidad de vida. La supervivencia fue similar, pero la mayoría de los pacientes asignados al placebo recibió everolimus más tarde, lo que dificulta la interpretación de la supervivencia.
A. Pacientes con cánceres renales avanzados de los subtipos distintos a las células claras
Estos cánceres carecen de la diana principal del sunitinib o el sorafenib, por lo que los pacientes con cánceres renales distintos del subtipo de células claras han sido excluidos de los estudios comparativos de esos fármacos y otros similares. El temsirolimus puede ayudar a algunos pacientes de este grupo, según un análisis.
Implicaciones para la atención
Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con cáncer de riñón avanzado presentan el subtipo de células claras y los nuevos fármacos dirigidos pueden mejorar modestamente la cantidad y la calidad de vida en este contexto. La mayoría de los oncólogos de Norteamérica considera que el sunitinib administrado por vía oral es el estándar actual de tratamiento farmacológico inicial en pacientes adecuadamente seleccionados. Otros estudios posteriores han extendido estos resultados a pacientes de edad avanzada o parcialmente ambulatorios. El coste de estos medicamentos limita su disponibilidad en algunas regiones, un aspecto que queda fuera del alcance de esta revisión. La desaparición completa del cáncer de riñón avanzado sigue siendo muy poco frecuente y será el principal objetivo de las investigaciones futuras.
Varios agentes con objetivos moleculares específicos han demostrado tener efectos beneficiosos clínicos útiles en comparación con el interferón-alfa, y también después de una citoquina previa o de una terapia antiangiogénica inicial. Se requiere más investigación para establecer plenamente el papel de los agentes dirigidos en esta enfermedad.
El carcinoma de células renales avanzado se ha vuelto resistente a tratamientos farmacológicos de diferentes tipos y se necesitan nuevos tipos. Los agentes dirigidos inhiben vías moleculares conocidas y se han probado en el cáncer renal durante algo más de una década.
1) Proporcionar una revisión sistemática y regularmente actualizada de los estudios aleatorizados que prueban los agentes dirigidos en el cáncer de células renales avanzado.
2) Identificar el tipo y el grado de beneficio clínico de los agentes dirigidos en comparación con el estándar de atención prevaleciente.
Período de búsqueda: enero de 2000 hasta junio de 2010.
1) Búsqueda electrónica en las bases de datos CENTRAL, MEDLINE y EMBASE.
2) Búsqueda manual de resúmenes de congresos internacionales sobre el cáncer.
Estudios aleatorizados y controlados, que incluyan un agente dirigido en pacientes con cáncer de células renales avanzado que informaran cualquier desenlace oncológico preespecificado por asignación.
La mayor parte de la búsqueda estandarizada y de la extracción de datos fue realizada de forma independiente por dos investigadores que resolvieron diferencias posteriormente. La búsqueda manual, la extracción de datos de calidad de vida y toxicidad, la mayor parte del análisis inicial y la evaluación del riesgo de sesgo, fueron realizadas por un investigador y verificadas por autores adicionales según fuera necesario. Veinticinco estudios totalmente elegibles probaron 13 agentes dirigidos diferentes en un total de 7484 pacientes con enfermedad en su mayoría en estadio IV. El 61% no había recibido tratamiento sistémico previo. La mayoría de los pacientes presentaba buen estado funcional (ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] 0 a 1). La mayoría de las comparaciones se examinó en un solo estudio. El riesgo de sesgo se consideró bajo para los estudios controlados con placebo, con un desenlace principal de supervivencia global o que evaluaron la progresión mediante revisores radiológicos independientes que desconocían la asignación de la intervención.
La mayor parte de los avances se han realizado en pacientes con cáncer renal avanzado del subtipo de células claras, una enfermedad con una patología molecular claramente definida que promueve la angiogénesis. En los pacientes no tratados sistémicamente, dos técnicas de inhibición de la angiogénesis han demostrado tener efectos beneficiosos. En comparación con la monoterapia con interferón alfa, el sunitinib administrado por vía oral mejoró múltiples desenlaces, incluida la supervivencia global (reducción del riesgo de muerte en un 18%; la mediana de supervivencia mejoró de 21,8 a 26,4 meses, p = 0,049) sin corrección por cruce en pacientes con un pronóstico mayoritariamente bueno o moderado. En el mismo contexto, dos estudios han demostrado que la adición de bevacizumab quincenal por vía intravenosa al interferón-alfa también mejoró la posibilidad de remisión mayor y prolongó la supervivencia sin progresión. En cada uno de estos dos estudios de bevacizumab más interferón se observó una mejora de la supervivencia global cercana a la significación estadística (cada estudio observó una reducción del riesgo de muerte del 14%). Otros agentes antiangiogénicos, como el pazopanib y el tivozanib, se encuentran en fases iniciales de evaluación.
Tras la progresión de la enfermedad de células claras con el tratamiento previo con citocinas, el sorafenib por vía oral da lugar a una mejor calidad de vida que el placebo. En pacientes con enfermedad de células claras con progresión en o dentro de los seis meses siguientes al tratamiento dirigido de primera línea con sunitinib o sorafenib, el inhibidor de mTOR por vía oral (diana de rapamicina en mamíferos) everolimus dio lugar a una supervivencia sin enfermedad prolongada sin menoscabar la calidad de vida. Las remisiones fueron muy infrecuentes y no se observó ninguna mejora en la supervivencia global en este estudio en el que la mayoría de los pacientes asignados a placebo recibió everolimus en el momento de la progresión de la enfermedad.
En los pacientes no tratados que presentaban histología de cáncer renal no seleccionada y con mal pronóstico, el temsirolimus por vía intravenosa semanal, un inhibidor de mTOR, mejoró los desenlaces en comparación con el interferón-alfa (la mediana de la supervivencia global mejoró de 7,3 a 10,9 meses, p = 0,008). De particular interés, un análisis exploratorio observó una marcada reducción del riesgo de muerte en el subgrupo de células no claras.
Se están evaluando combinaciones de agentes dirigidos, pero la toxicidad es problemática.
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