Los tumores caracterizados por la presencia de la proteína HER2 se encuentran en alrededor de una de cada cinco pacientes con cáncer de mama metastásico. Estos tumores tienden a ser más agresivos y afectan el pronóstico y la elección del tratamiento. Trastuzumab (Herceptin®) es un fármaco biológico dirigido [un anticuerpo monoclonal]) que se inserta en la proteína HER2 y bloquea el crecimiento de las células malignas.
En esta revisión se incluyeron siete ensayos con 1497 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Las pacientes se asignaron al azar a recibir trastuzumab con o sin quimioterapia (taxano, antraciclina o capecitabina en cuatro estudios), terapia hormonal (inhibidores de la aromatasa incluidos letrozol o anastrozol en dos estudios) o tratamiento dirigido (lapatinib en un estudio). Las pacientes tratadas con trastuzumab se siguieron hasta la progresión de la enfermedad en cinco estudios y después de la progresión de la enfermedad en dos estudios. La duración de la administración de trastuzumab varió entre 8,7 y 30 meses, y el promedio del seguimiento fue dos años tras comenzar el tratamiento con trastuzumab.
Todos los estudios encontraron que trastuzumab aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, con ganancias que varían entre dos y 11 meses, y en cinco estudios extendió el tiempo hasta la muerte entre cinco y ocho meses. Sin embargo, algunas pacientes desarrollan toxicidad grave del corazón (insuficiencia cardíaca congestiva) durante el tratamiento. Aunque trastuzumab reduce la mortalidad por cáncer de mama hasta cinco veces, el riesgo de toxicidad del corazón es entre tres y cuatro veces más probable. Si se les administrara el tratamiento estándar solo a 1000 pacientes (sin trastuzumab), sobrevivirían cerca de 300 y diez habrían presentado efectos tóxicos cardíacos. Con el agregado de trastuzumab a este tratamiento, en 73 pacientes adicionales se prolongaría la vida y 25 pacientes adicionales presentarían toxicidad grave del corazón. Al omitir los brazos de antraciclina-trastuzumab (que no se consideraron como el estándar de atención), 21 pacientes presentarían toxicidad grave del corazón (11 más que en el grupo de quimioterapia sola). Estos efectos tóxicos del corazón suelen ser reversibles si el tratamiento se detiene una vez que se detecta la cardiopatía. Las pacientes con enfermedad avanzada quizás decidan aceptar este riesgo. En resumen, esta revisión muestra que con trastuzumab el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y los efectos beneficiosos sobre la supervivencia superan el riesgo de daño al corazón.
Trastuzumab no aumenta el riesgo de efectos tóxicos hematológicos como la fiebre neutropénica y la anemia; sin embargo, parece aumentar el riesgo de neutropenia. No hubo datos suficientes sobre la repercusión de trastuzumab sobre la calidad de vida, las muertes relacionadas con el tratamiento ni las metástasis cerebrales para establecer conclusiones para estos resultados.
La calidad general de las pruebas se calificó de moderada y las deficiencias principales se relacionaron con el hecho de que todos los estudios incluidos fueron abiertos (no cegados), lo que puede haber afectado las evaluaciones de resultado del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y los efectos tóxicos, y que dos estudios no han publicado los resultados de la mortalidad. Además, el reclutamiento en tres de siete estudios se detuvo temprano y en tres ensayos a más del 50% de las pacientes de los grupos control se les permitió cambiar a los brazos de trastuzumab al progresar la enfermedad, lo que hace más difícil comprender el beneficio neto real del trastuzumab sobre la mortalidad. Las pruebas para apoyar la administración de trastuzumab después de la progresión de la enfermedad son limitadas.
Es importante destacar que, aunque trastuzumab se utiliza en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano, las pacientes reclutadas en estos ensayos que analizaron estadios metastásicos no fueron tratadas previamente con trastuzumab. La efectividad de trastuzumab en las pacientes con recidiva después de recibir trastuzumab adyuvante continúa siendo un tema no resuelto, aunque es probable que se le ofrezca a la mayoría de ellas.
Trastuzumab mejoró la supervivencia general y la supervivencia sin progresión en las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, pero también aumentó el riesgo de efectos tóxicos cardíacos como la insuficiencia cardíaca congestiva y la disminución de la FEVI. Los análisis de subgrupos disponibles están limitados por el escaso número de estudios. Los estudios que administraron trastuzumab como tratamiento de primera línea, o junto con un régimen con taxano, mejoraron los resultados de mortalidad. Las pruebas para apoyar la administración de trastuzumab después de la progresión son limitadas. En tres de siete estudios el reclutamiento se detuvo temprano y en tres ensayos a más del 50% de las pacientes de los grupos control se les permitió para cambiar a los brazos de trastuzumab a la progresión, lo que hace más difícil comprender el beneficio neto real del trastuzumab.
El trastuzumab se utiliza habitualmente en la práctica clínica en las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano, aunque las pacientes reclutadas en la mayoría de los ensayos en el contexto metastásico no habían recibido trastuzumab previamente. Por lo tanto, la efectividad del trastuzumab en las pacientes con recidiva después de recibir trastuzumab adyuvante continúa siendo un tema no resuelto, aunque es probable que a la mayoría se le ofrezca nuevamente.
Las pacientes con cáncer de mama se clasifican en las que presentan células con sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (conocidas como HER2 positivas) o no (HER2 negativas). Habitualmente, las pacientes con enfermedad HER2 positiva tienen un peor pronóstico. El trastuzumab es un tratamiento selectivo dirigido a la vía del HER2. Las pruebas disponibles que apoyan los regímenes con trastuzumab dependen principalmente de variables de evaluación alternativas y, aunque los resultados de eficacia parecen apoyar el uso, han surgido otras interrogantes con respecto al beneficio neto relacionado con la toxicidad cardíaca transitoria y un aumento del riesgo a largo plazo de metástasis en el sistema nervioso central.
Evaluar las pruebas sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento con trastuzumab (general) y en relación con el tipo de régimen coadministrado y la línea de tratamiento, es decir, de primera línea o después de la progresión, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group [CBCG]) y se utilizó la estrategia de búsqueda desarrollada por el CBCG para buscar ensayos controlados aleatorios (ECA) en CENTRAL (2013, número 1), MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, en el WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) search portal y en ClinicalTrials.gov (hasta el 17 de enero de 2013).
ECA que compararon la eficacia y la seguridad de trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia, terapia hormonal o agentes dirigidos en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Se recopilaron los datos de los ensayos publicados. Se utilizaron los cocientes de riegos instantáneos (CRI) para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento y los cocientes de riesgos (CR) para los resultados binarios. Los análisis de subgrupos incluyeron tipo de régimen (con taxano, con antraciclina, con inhibidor de la aromatasa u otro) y línea de tratamiento (de primera línea, después de la progresión).
La revisión encontró siete ensayos con 1497 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. En general, los ensayos fueron de calidad metodológica moderada; dos estudios no han publicado los resultados sobre la supervivencia general, por lo que no se puede descartar la presencia de sesgo de informe selectivo de resultado. Ninguno de los estudios realizó cegamiento de la asignación al tratamiento, aunque es poco probable que la falta de cegamiento provoque sesgo en los resultados de la supervivencia general. Los estudios variaron en cuanto al régimen coadministrado y la línea de tratamiento. En cuatro estudios, trastuzumab se administró con una quimioterapia, como un régimen con taxano, con antraciclina o con capecitabina. Dos estudios consideraron a pacientes posmenopáusicas y trastuzumab se administró con fármacos bloqueadores de hormonas como un inhibidor de la aromatasa. Un estudio administró trastuzumab además de lapatinib. Cinco estudios de siete incluyeron pacientes tratadas con trastuzumab administrado hasta la progresión como tratamiento de primera línea y dos estudios consideraron trastuzumab después de la progresión. Los CRI combinados de la supervivencia general y la supervivencia sin progresión favorecieron los regímenes con trastuzumab (CRI 0,82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,71 a 0,94; p = 0,004; y CRI 0,61; IC del 95%: 0,54 a 0,70; p < 0,00001, respectivamente; pruebas de calidad moderada). Trastuzumab aumentó el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (CR 3,49; IC del 90% 1,88 a 6,47; p = 0,0009; pruebas de calidad moderada) y de disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) (CR 2,65; IC del 90% 1,48 a 4,74; p = 0,006). Para los efectos tóxicos hematológicos, como la fiebre neutropénica y la anemia, no hubo pruebas claras de que los riesgos difirieran entre los grupos, aunque trastuzumab pareció aumentar el riesgo de neutropenia. La mejora en la supervivencia general se mantuvo cuando se consideraron las pacientes con tratamiento de primera línea o que recibieron regímenes con taxano. La mejora en la supervivencia sin progresión se mantuvo cuando se consideraron las pacientes que recibían regímenes con taxano, y las pacientes tratadas con tratamientos de primera línea o posteriores. Se obtuvieron pocos datos sobre la progresión al sistema nervioso central. De manera similar, pocos estudios informaron la calidad de vida y las muertes relacionadas con el tratamiento.
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