¿Cuál era el objetivo de esta revisión?
Esta revisión Cochrane tuvo como objetivo analizar los efectos de los fármacos sobre la atrofia muscular espinal (AME) tipos II y III en cuanto a la discapacidad, la fuerza muscular, la capacidad para estar de pie o caminar, la calidad de vida y el tiempo hasta la muerte o la ventilación a tiempo completo, dentro del año desde el inicio del tratamiento. También se deseaba identificar cualquier efecto perjudicial de los tratamientos durante el período del ensayo. Los autores de la revisión Cochrane recopilaron los estudios relevantes para responder a esta pregunta y encontraron 10 estudios.
Mensajes clave
El nusinersén administrado mediante inyección intratecal (en la columna vertebral) probablemente mejora la discapacidad en la AME.
La creatina, el fenilbutirato, la gabapentina, la hidroxiurea, el ácido valproico y el tratamiento de combinación con ácido valproico y acetil-L-carnitina probablemente no tienen ningún efecto clínicamente importante sobre la función motora (movimientos y acciones de los músculos) en la AME tipos II y III, sobre la base de la evidencia de ensayos únicos completados y publicados.
La olesoxima y la somatotropina subcutánea pueden tener poco o ningún efecto sobre la función motora en la AME, pero la confiabilidad de la evidencia fue muy baja. Un ensayo de la hormona liberadora de tirotropina (TRH, por sus siglas en inglés) intravenosa (en una vena) no midió la función motora y la confiabilidad de la evidencia fue muy baja. Ambos estudios tuvieron limitaciones en el diseño o la realización que podrían haber afectado los resultados.
¿Qué se estudió en la revisión?
Esta revisión es sobre medicamentos para la AME tipos II y III. Los síntomas de la AME aparecen por primera vez en la infancia y la adolescencia. La característica principal es el aumento de la debilidad muscular. Los niños con AME tipo II nunca podrán caminar sin apoyo, en general viven hasta la adolescencia o más, pero con una esperanza de vida reducida. La edad de aparición de la AME tipo II es entre los seis y los 18 meses. Los niños con AME tipo III caminarán de forma independiente pero pueden perder la capacidad de caminar en algún momento y tienen una esperanza de vida normal. La edad de inicio de la AME tipo III es después de los 18 meses.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
Se identificaron 10 ensayos que incluían a 717 participantes. Todos los ensayos compararon un medicamento con una sustancia inactiva (placebo) o un procedimiento falso (simulado). Los ensayos estudiaron la creatina oral (por boca) (55 participantes), la gabapentina oral (84 participantes), el fenilbutirato oral (107 participantes), la hidroxiurea oral (57 participantes), el nusinersén intratecal (126 participantes), la olesoxima oral (165 participantes), la somatotropina subcutánea (bajo la piel) (20 participantes), la TRH intravenosa (nueve participantes), el ácido valproico oral (33 participantes) o el tratamiento combinado con ácido valproico oral y acetil-L-carnitina (ALC) (61 participantes). La duración del tratamiento fue de seis a 24 meses.
El nusinersén tuvo un efecto beneficioso sobre la función motora en los pacientes con AME tipo II, en comparación con un procedimiento simulado. Probablemente no hubo efectos beneficiosos sobre la función motora en la AME tipos II/III para la creatina, la gabapentina, la hidroxiurea, el fenilbutirato, el ácido valproico o el tratamiento combinado con ácido valproico y ALC. La olesoxima y la somatotropina pueden no tener ningún efecto sobre la función motora. El ensayo pequeño de la TRH no evaluó la función motora y no proporcionó evidencia fiable sobre otros resultados. Se encontró que todos los estudios tuvieron limitaciones en el diseño o la realización que podrían haber afectado los resultados. Ocho estudios fueron financiados (parcialmente) por compañías farmacéuticas, ya sea suministrando el fármaco del estudio o proporcionando apoyo financiero de otra manera. En dos estudios que investigaron el nusinersén y la olesoxima, las compañías farmacéuticas participaron en el análisis y la presentación de los datos.
Se esperan los resultados de nueve ensayos completos que investigan la 4-aminopiridina, la ALC, la CK-2121707, la hidroxiurea, la piridostigmina, el riluzol, el RO6885247/RG7800, el salbutamol y el ácido valproico, que no estaban disponibles en el momento de la redacción.
¿Cómo de actualizada está esta revisión?
La evidencia está actualizada hasta octubre de 2018.
El nusinersén mejora la función motora en la AME tipo II, sobre la base de evidencia de certeza moderada.
La creatina, la gabapentina, la hidroxiurea, el fenilbutirato, el ácido valproico y la combinación de ácido valproico y ALC probablemente no tienen un efecto clínicamente importante sobre la función motora en la AME tipos II o III (o ambos), sobre la base de evidencia de certeza baja, y la olesoxima y la somatropina también pueden tener poco o ningún efecto clínicamente importante, aunque la evidencia fue de certeza muy baja. Un ensayo de la TRH no midió la función motora.
La atrofia muscular espinal (AME) es causada por una deleción homocigótica del gen de supervivencia de motoneuronas 1 (SMN1) en el cromosoma 5; o una deleción heterocigótica en combinación con una mutación (puntual) en el segundo alelo de SMN1. Lo anterior resulta en la degeneración de las células del cuerno anterior, lo cual da lugar a debilidad muscular progresiva. Los niños con AME tipo II no desarrollan la capacidad de caminar sin apoyo y tienen una esperanza de vida breve, mientras que los niños con AME tipo III desarrollan la capacidad de caminar y tienen una esperanza de vida normal. Ésta es una actualización de una revisión publicada por primera vez en 2009 y actualizada previamente en 2011.
Evaluar si el tratamiento farmacológico puede desacelerar o detener la progresión de la AME tipo II y III y evaluar si dicho tratamiento se puede administrar con seguridad.
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Neuromusculares (Cochrane Neuromuscular Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase y en las actas de congresos de la ISI Web of Science en octubre de 2018. En octubre 2018 también se realizaron búsquedas en dos registros de ensayos para identificar ensayos no publicados.
Se buscaron todos los ensayos aleatorizados o cuasialeatorizados que examinaban la eficacia del tratamiento farmacológico para la AME tipo II y III. Los participantes tenían que cumplir con los criterios clínicos y tener una deleción homocigótica o hemizigótica en combinación con una mutación puntual en el segundo alelo del gen SMN1 (5q11.2-13.2) confirmada mediante un análisis genético.
La medida de resultado primaria fue el cambio en la puntuación de la discapacidad un año después del inicio del tratamiento. Las medidas de resultado secundarias en un año después del inicio del tratamiento fueron el cambio en la fuerza muscular, la capacidad para ponerse de pie o caminar, el cambio en la calidad de vida, el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte o hasta la ventilación a tiempo completo, y los eventos adversos atribuibles al tratamiento durante el período del ensayo.
Las estrategias de tratamiento que incluyen el reemplazo del gen SMN1 con vectores virales están fuera del alcance de esta revisión, aunque se proporciona un resumen en el Apéndice 1. El tratamiento farmacológico para la AME tipo I es el tema de otra revisión Cochrane.
Se siguió la metodología Cochrane estándar.
Los revisores encontraron diez ensayos aleatorizados, controlados con placebo, de tratamientos para la AME tipos II y III para su inclusión en esta revisión, con 717 participantes. Se agregaron cuatro de los ensayos en esta actualización. Los ensayos investigaron la creatina (55 participantes), la gabapentina (84 participantes), la hidroxiurea (57 participantes), el nusinersén (126 participantes), la olesoxima (165 participantes), el fenilbutirato (107 participantes), la somatotropina (20 participantes), la hormona liberadora de tirotropina (TRH) (nueve participantes), el ácido valproico (33 participantes) y el tratamiento de combinación con ácido valproico y acetil-L-carnitina (ALC) (61 participantes). La duración del tratamiento fue de seis a 24 meses. Ninguno de los estudios investigó el mismo tratamiento y ninguno estuvo completamente libre de sesgo. Todos los estudios realizaron el cegamiento, la generación de la secuencia y el informe de los resultados primarios de forma adecuada.
Sobre la base de la evidencia de certeza moderada, el nusinersén intratecal mejoró la función motora (discapacidad) en los niños con AME tipo II, con una mejoría de 3,7 puntos en el grupo de nusinersén en la Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE; rango de puntuaciones posibles 0 a 66), en comparación con una disminución de 1,9 puntos en la HFMSE en el grupo de procedimiento simulado (p < 0,01; n = 126). En todas las escalas de la función motora utilizadas, las puntuaciones más altas indican una mejor función.
Sobre la base de la evidencia de certeza moderada de dos estudios, las siguientes intervenciones no tuvieron un efecto clínicamente importante sobre las puntuaciones de la función motora en la AME tipos II o III (o ambos) en comparación con placebo: creatina (cambio mediano 1 punto mayor, intervalo de confianza [IC] del 95%: -1 a 2; en la Gross Motor Function Measure [GMFM], escala 0 a 264; n = 40); y tratamiento de combinación con ácido valproico y carnitina (diferencia de medias [DM] 0,64, IC del 95%: -1,1 a 2,38; en la Modified Hammersmith Functional Motor Scale [MHFMS], escala 0 a 40; n = 61).
Sobre la base de la evidencia de certeza baja de otros estudios individuales, las siguientes intervenciones no tuvieron un efecto clínicamente importante sobre las puntuaciones de la función motora en la AME tipos II o III (o ambos) en comparación con placebo: gabapentina (cambio mediano de 0 en el grupo de gabapentina y -2 en el grupo de placebo en la SMA Functional Rating Scale [SMAFRS], escala 0 a 50; n = 66); hidroxiurea (DM -1,88, IC del 95%: -3,89 a 0,13 en la GMFM, escala 0 a 264; n = 57), fenilbutirato (DM -0,13, IC del 95%: -0,84 a 0,58 en la Hammersmith Functional Motor Scale [HFMS], escala 0 a 40; n = 90) y monoterapia con ácido valproico (DM 0,06, IC del 95%: -1,32 a 1,44 en la SMAFRS, escala 0 a 50; n = 31).
La evidencia de certeza muy baja indicó que las siguientes intervenciones tuvieron poco o ningún efecto sobre la función motora: olesoxima (DM 2; IC del 95%: -0,25 a 4,25 en la Motor Function Measure [MFM] D1 + D2, escala 0 a 75; n = 160) y somatotropina (cambio mediano a los tres meses 0,25 más alto, IC del 95%: -1 a 2,5 en la HFMSE, escala 0 a 66; n = 19). Un ensayo pequeño de la TRH no informó los efectos sobre la función motora y la certeza de la evidencia para otros resultados a partir de este ensayo fue baja o muy baja.
Se esperaban los resultados de nueve ensayos completados que investigaban la 4-aminopiridina, la acetil-L-carnitina, la CK-2127107, la hidroxiurea, la piridostigmina, el riluzol, el RO6885247/RG7800, el salbutamol y el ácido valproico que no estaban disponibles para el análisis en el momento de la redacción.
Hay varios ensayos y estudios actualmente en curso que están investigando estrategias de tratamiento distintas del nusinersén (p.ej. el aumento del SMN2 mediante moléculas pequeñas).
La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.