La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica que se presenta con frecuencia en la parte inferior del intestino delgado, llamada íleon. Sin embargo, la enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte del tracto digestivo, desde la boca al ano. Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal y la diarrea. La prevención de la recaída clínica (reanudación de los síntomas de la enfermedad activa) en los pacientes en remisión es un objetivo importante en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. El metotrexato es un fármaco que suprime la respuesta inmunitaria natural del organismo y puede suprimir la inflamación asociada con la enfermedad de Crohn. La finalidad de esta revisión sistemática fue examinar la efectividad y los efectos secundarios del metotrexato utilizado para mantener la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn.
Esta revisión identificó cinco estudios que incluyeron un total de 333 participantes. Dos estudios compararon metotrexato (administrado en pastillas o mediante inyección intramuscular) con placebo (una pastilla de azúcar o una inyección de solución salina). Uno de estos dos estudios también comparó el metotrexato con la 6-mercaptopurina (un fármaco inmunosupresor). Un estudio pequeño comparó el metotrexato tanto con la 6-mercaptopurina como con el ácido 5-aminosalicílico (un fármaco antiinflamatorio). Dos estudios compararon el tratamiento combinado con metotrexato e infliximab (un fármaco biológico que es un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa) con infliximab solo. Un estudio de alta calidad (76 pacientes) demuestra que el metrotexato (15 mg/semana) por inyección intramuscular (es decir en los músculos del brazo o del muslo) durante 40 semanas es un tratamiento superior al placebo para prevenir las recaídas (retorno de los síntomas de la enfermedad) en los pacientes en los que la enfermedad se inactivó con dosis mayores de metotrexato intramuscular (25 mg/semana). Los efectos secundarios ocurrieron en un reducido número de pacientes. Estos efectos secundarios son generalmente leves en su naturaleza e incluyen las náuseas y vómitos, síntomas de resfriado, dolor abdominal, cefalea, dolor en las articulaciones y fatiga. Un estudio pequeño (22 pacientes) no encontró ninguna diferencia en la remisión continua entre el metotrexato en dosis baja (12,5 mg/semana) por vía oral y el placebo, y sugiere que el metotrexato oral en dosis baja no es un tratamiento efectivo para la enfermedad de Crohn inactiva. Sin embargo, este resultado es incierto debido al pequeño número de pacientes evaluados en el estudio. Los estudios a gran escala del metotrexato administrado por vía oral en dosis mayores para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn pueden aportar pruebas más sólidas para el uso del metotrexato de esta manera. Un análisis agrupado de dos estudios (50 pacientes) no encontró ninguna diferencia en la remisión continua entre el metotrexato oral (12,5 a 15 mg/semana) y la 6-mercaptopurina (1 mg/kg/día). No se pueden extraer conclusiones definitivas, ya que estos resultados son inciertos debido a la mala calidad de los estudios y el pequeño número de pacientes. Un estudio pequeño (13 pacientes) no encontró diferencias en la remisión continua entre el metotrexato y el ácido 5-aminosalicílico. No se pueden extraer conclusiones de este estudio, ya que los resultados son muy inciertas debido a la mala calidad del estudio y el pequeño número de pacientes. Un análisis agrupado de dos estudios (145 pacientes) no encontró ninguna diferencia en la remisión continua entre el tratamiento combinado y el infliximab. El tratamiento combinado con metotrexato e infliximab no parece ser más efectivo para el mantenimiento de la remisión que el infliximab solo. Este resultado es incierto porque un estudio era de mala calidad (el otro era de alta calidad) y el número de pacientes era reducido.
Las pruebas de calidad moderada indican que el metotrexato intramuscular en una dosis de 15 mg/semana es superior al placebo para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. El metotrexato intramuscular parece ser seguro. El metotrexato oral en dosis bajas (12,5 a 15 mg/semana) no parece ser efectivo para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn. El tratamiento combinado (metotrexato e infliximab) no parece ser más efectivo para el mantenimiento de la remisión que la monoterapia con infliximab. Los hallazgos para los resultados de eficacia entre el metotrexato y la 6-mercaptopurina y el metotrexato y el ácido 5-aminosalicílico fueron inciertos. Los estudios a gran escala del metotrexato administrado por vía oral en dosis mayores para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn pueden aportar pruebas más sólidas para el uso del metotrexato de esta manera.
Se necesitan tratamientos a largo plazo efectivos y seguros para reducir los requerimientos de corticosteroides en la enfermedad de Crohn. Aunque los antimetabolitos derivados de la purina son moderadamente efectivos para mantener la remisión, los pacientes a menudo presentan recaídas a pesar del tratamiento con estos fármacos. El metotrexato puede proporcionar una opción segura y efectiva a los tratamientos de mantenimiento más costosos con antagonistas del FNT-α. Esta revisión es una actualización de una revisión Cochrane publicada anteriormente.
Realizar una revisión sistemática de los ensayos aleatorios que evalúen la eficacia y la seguridad del metotrexato para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn.
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Contro (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), PUBMED, EMBASE y en el registro especializado de ensayos del Grupo de revisión Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Trastornos Funcionales del Intestino (Cochrane IBD/FBD Group), desde su inicio hasta el 9 junio, 2014. También se realizaron búsquedas de ensayos adicionales en las referencias de los estudios y en los documentos de las revisiones.
Se eligieron para su inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon el metotrexato con placebo o con cualquier otra intervención, para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn.
Dos autores revisaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. La medida de resultado primaria fue la proporción de pacientes que mantuvieron una remisión clínica tal como lo definieron los estudios y expresado como un porcentaje del número total de pacientes asignados al azar (análisis de intención de tratar). Para los resultados dicotómicos, se calculó el cociente de riesgos (CR) agrupado y los intervalos de confianza (IC) del 95% correspondientes. La calidad general de las pruebas que apoyan el resultado primario se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron cinco estudios en la revisión (n = 333 pacientes). Se consideró que tres estudios presentaban un bajo riesgo de sesgo. Dos estudios se consideraron en riesgo alto de sesgo debido al cegamiento. El metotrexato intramuscular fue superior al placebo para el mantenimiento de la remisión a las 40 semanas de seguimiento. Sesenta y cinco por ciento de los pacientes del grupo de metotrexato intramuscular mantuvieron la remisión en comparación con un 39% de los pacientes del grupo de placebo (CR 1,67; IC del 95%: 1,05 a 2,67; 76 pacientes). El número necesario a tratar para prevenir una recaída fue de cuatro. Un análisis GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue moderada debido a los datos escasos (40 eventos). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el mantenimiento de la remisión a las 36 semanas de seguimiento entre el metotrexato oral (12,5 mg/semana) y el placebo. Noventa por ciento de los pacientes del grupo de metotrexato oral mantuvieron la remisión en comparación con un 67% de los pacientes del grupo de placebo (CR 1,67; IC del 95%: 1,05 a 2,67; 22 pacientes). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a los datos muy escasos (17 eventos). Un análisis agrupado de dos estudios pequeños (n = 50) no mostró diferencias estadísticamente significativas en la remisión continua entre el metotrexato oral (12,5 mg a 15 mg/semana) y la 6-mercaptopurina (1 mg/kg/día) para el mantenimiento de la remisión. Setenta y siete por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato mantuvieron la remisión en comparación con un 57% de los pacientes que recibieron 6-mercaptopurina (CR 1,36; IC del 95%: 0,92 a 2,00). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyaron este resultado fue muy baja debido al riesgo alto de sesgo en un estudio (ningún cegamiento) y los datos muy escasos (33 eventos). Un estudio pequeño (13 pacientes) de calidad deficiente no encontró ninguna diferencia en la remisión continua entre el metotrexato y el ácido 5-aminosalicílico (CR 2,62; IC del 95%: 0,23 a 29,79). Un análisis agrupado de dos estudios (n = 145) que incluyó un ensayo de alta calidad (n = 126) no encontró diferencias estadísticamente significativas en el mantenimiento de la remisión a las 36 a 48 semanas entre el tratamiento combinado (metotrexato e infliximab) y la monoterapia con infliximab. Cincuenta y cuatro por ciento de los pacientes del grupo de tratamiento combinado mantuvieron la remisión en comparación con un 53% de los pacientes del grupo de monoterapia (CR 1,02; IC del 95%: 0,76 a 1,38; p = 0,95). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyaron este resultado fue baja debido al riesgo alto de sesgo en un estudio (ningún cegamiento) y a los datos escasos (78 eventos). Los eventos adversos fueron generalmente leves en su naturaleza y se resolvieron con la interrupción del tratamiento o con la administración de suplementos de ácido fólico. Los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas y vómitos, síntomas de resfriado, dolor abdominal, cefalea, dolor articular o artralgia y fatiga.