Antecedentes
El asma es una enfermedad que afecta a las vías respiratorias, es decir, a los pequeños conductos que transportan el aire hacia el interior y el exterior de los pulmones. Cuando una persona con asma entra en contacto con un desencadenante del asma, las vías respiratorias se irritan y los músculos que rodean las paredes de las vías respiratorias se tensan, de modo que éstas se estrechan (broncoconstricción) y el revestimiento de las vías respiratorias se inflama y comienza a inflamarse. A veces, se acumula una mucosidad pegajosa o flema, que puede estrechar aún más las vías respiratorias. Estas reacciones hacen que las vías respiratorias se estrechen e irriten, dificultando la respiración y provocando tos, silbidos, dificultad para respirar y opresión en el pecho. Por lo general, a las personas con asma se les recomienda utilizar corticosteroides inhalados para combatir la inflamación subyacente, pero si el asma aún no está controlada, las guías clínicas actuales para las personas con asma recomiendan la introducción de un medicamento adicional para ayudar. Una estrategia habitual en estas situaciones es utilizar un agonista beta de acción prolongada: formoterol o salmeterol. Un agonista beta de acción prolongada es un fármaco inhalado que abre las vías respiratorias (broncodilatador) y facilita la respiración. Los corticosteroides inhalados se pueden agregar a estos broncodilatadores en el mismo inhalador. Diversos corticosteroides inhalados se utilizan en inhaladores combinados con formoterol o salmeterol.
A partir de revisiones Cochrane anteriores se sabe que hay un pequeño aumento de los episodios adversos graves (como crisis de asma muy graves y otros episodios potencialmente mortales) cuando se administra formoterol habitual o salmeterol habitual sin corticosteroides inhalados, pero este aumento no se observó al utilizar estos medicamentos con un corticosteroide inhalado en un solo inhalador combinado. Esta revisión buscó información de los ensayos que compararon los dos tratamientos (es decir, en los que las personas que recibían salmeterol con un corticosteroide inhalado se compararon directamente con las personas que recibían formoterol y un corticosteroide inhalado) para ver si se podía determinar qué medicamento era el más seguro.
Características de los estudios
Se realizó una búsqueda de estudios en febrero de 2021. En esta revisión se incluyeron 23 ensayos controlados aleatorizados que compararon formoterol y corticosteroides inhalados con salmeterol y corticosteroides inhalados. Veintiún estudios con 11 572 participantes incluyeron adultos y adolescentes. La edad inferior en estos 21 estudios varió entre los 12 y los 16 o 18 años. Ocho de estos estudios (7730 adultos) compararon los inhaladores combinados de formoterol/budesonida con salmeterol/fluticasona, y un número menor (1472, 1126 y 1075 adultos) compararon las otras combinaciones de formoterol con salmeterol/fluticasona. Solo hubo 229 adultos en los estudios que compararon formoterol/budesonida con salmeterol/budesonida. Dos estudios de 723 participantes incluyeron a niños; los intervalos de edad en estos estudios fueron de cuatro a 12 y de cinco a 12 años; ambos compararon inhaladores de formoterol/fluticasona con inhaladores de salmeterol/fluticasona.
Resultados clave
No fue posible detectar diferencias claras entre la combinación formoterol/corticoides inhalados y salmeterol/corticoides inhalados en la mortalidad por todas las causas ni en los episodios adversos no mortales por cualquier causa relacionados con el asma. No se informaron muertes por asma. Los estudios incluidos tenían suficientes participantes para evaluar los efectos beneficiosos del tratamiento, pero no incluían a suficientes personas para determinar la seguridad comparativa de estos tratamientos.
Calidad de la evidencia
En general, los estudios incluidos tuvieron bajos niveles de sesgo, pero hubo una baja incidencia de mortalidad y episodios adversos graves, lo que redujo la certeza de las evidencia para diferentes desenlaces. La calidad de la evidencia para la mortalidad por todas las causas y los episodios adversos graves no mortales por todas las causas se consideró baja y moderada, respectivamente. La calidad de la evidencia para los episodios adversos graves relacionados con el asma fue baja a muy baja, debido al escaso número de episodios relacionados con el asma y a la falta de una evaluación independiente de causalidad de los episodios.
Conclusiones
No se encontraron problemas de seguridad que afectaran la elección entre los inhaladores combinados de salmeterol y de formoterol utilizados para el tratamiento de mantenimiento habitual en adultos y niños con asma.
En general, en adultos y en niños, no hay evidencia suficiente para mostrar si el formoterol habitual en combinación con la budesonida, la beclometasona, la fluticasona o la mometasona tiene un perfil de seguridad diferente al del salmeterol en combinación con la fluticasona o la budesonida. Se informaron cinco muertes por cualquier causa en todos los estudios y ninguna muerte por asma; esta información no es suficiente para establecer una conclusión firme acerca de los riesgos relativos de mortalidad con los inhaladores combinados de formoterol en comparación con los inhaladores combinados de salmeterol. La evidencia sobre los eventos adversos graves no mortales por todas las causas indica que probablemente haya poca o ninguna diferencia entre los inhaladores de formoterol/budesonida y los de salmeterol/fluticasona. Sin embargo, los eventos con los otros inhaladores combinados de formoterol fueron demasiado escasos para poder establecer conclusiones. Solo se consideró que 46 eventos adversos graves no mortales estuvieron relacionados con el asma; esta baja cifra junto con la ausencia de una evaluación independiente de los desenlaces, implica que existe una confianza muy baja en este desenlace.
No se encontró evidencia de problemas de seguridad que afectaran la elección entre los inhaladores combinados de salmeterol y de formoterol utilizados para el tratamiento de mantenimiento habitual en adultos y niños con asma.
El asma se caracteriza por la inflamación crónica de las vías respiratorias y por exacerbaciones recurrentes que incluyen sibilancias, opresión torácica y tos. El tratamiento con corticosteroides y broncodilatadores inhalados puede dar lugar a un control efectivo de los síntomas, a la prevención de morbilidad adicional y a una mejoría en la calidad de vida. Sin embargo, en revisiones Cochrane anteriores se ha mostrado un aumento de los eventos adversos graves con el uso de formoterol habitual y de salmeterol habitual (agonistas beta₂ de acción prolongada) en comparación con placebo para el asma crónica. Este aumento fue estadísticamente significativo en los ensayos que no asignaron al azar a los participantes a un corticosteroide inhalado, pero no lo fue cuando el formoterol o el salmeterol se combinaron con un corticosteroide inhalado. Se determinó que los intervalos de confianza eran demasiado amplios para asegurar que el agregado de un corticosteroide inhalado haga que los agonistas beta₂ de acción prolongada habituales sean completamente seguros; los escasos participantes y eventos adversos graves en estos ensayos impiden establecer una decisión definitiva acerca de la seguridad de los tratamientos combinados.
Evaluar los riesgos de mortalidad y de eventos adversos graves no mortales en ensayos que asignaron al azar a pacientes con asma crónica a tratamiento habitual con formoterol y un corticosteroide inhalado en comparación con el tratamiento habitual con salmeterol y un corticosteroide inhalado.
Para identificar informes de ensayos aleatorizados para inclusión en esta revisión se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías respiratorias (Cochrane Airways Group), en CENTRAL, MEDLINE, Embase y en dos registros de ensayos. Se revisaron los sitios web de los fabricantes y registros de ensayos clínicos para buscar datos de ensayos no publicados y también se examinaron solicitudes presentadas a la Food and Drug Administration (FDA) relacionadas con el formoterol y el salmeterol. La fecha de búsqueda más reciente fue el 24 de febrero de 2021.
Se incluyeron los ensayos clínicos controlados con un diseño paralelo que reclutaron a pacientes de cualquier edad y gravedad del asma, si asignaron al azar a los pacientes a tratamiento con formoterol habitual versus salmeterol habitual (cada uno con un corticosteroide inhalado asignado al azar) y tenían una duración mínima de 12 semanas.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos para inclusión en la revisión y extrajeron los datos de los desenlaces de artículos publicados y registros de ensayos, además aplicaron la calificación de GRADE a los resultados. Se solicitaron los datos no publicados sobre la mortalidad y los eventos adversos graves a los patrocinadores y a los autores de los estudios. Los desenlaces principales fueron la mortalidad por todas las causas y los eventos adversos graves no mortales. Se optó por no calcular un resultado promedio de todas las formulaciones de formoterol y corticosteroides inhalados, ya que las dosis y los dispositivos de administración son demasiado diversos para asumir un efecto de clase único.
Veintiún estudios con 11 572 adultos y adolescentes y dos estudios con 723 niños cumplieron los criterios de elegibilidad de la revisión. No hubo datos disponibles de dos estudios; por lo que no se incluyeron en el análisis. Entre los estudios de adultos y adolescentes, siete compararon formoterol y budesonida con salmeterol y fluticasona (n = 7764), seis compararon formoterol y beclometasona con salmeterol y fluticasona (n = 1923), dos compararon formoterol y mometasona con salmeterol y fluticasona (n = 1126), dos compararon formoterol y fluticasona con salmeterol y fluticasona (n = 790) y uno comparó formoterol y budesonida con salmeterol y budesonida (n = 229).
En total se registraron cinco muertes entre adultos y se consideró que ninguna estaba relacionada con el asma. La certeza de la evidencia para la mortalidad por todas las causas fue baja, ya que no hubo suficientes muertes para poder establecer conclusiones precisas con respecto al riesgo de mortalidad con la combinación de formoterol versus la combinación de salmeterol.
En total, 201 adultos notificaron eventos adversos graves no mortales. En los estudios que compararon el formoterol y la budesonida con el salmeterol y la fluticasona, hubo 77 en el grupo de formoterol y 68 en el grupo de salmeterol (odds ratio [OR] de Peto 1,14; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,82 a 1,59; 5935 participantes, siete estudios; evidencia de certeza moderada). En los estudios que compararon el formoterol y la budesonida, 12 adultos presentaron eventos en el grupo de formoterol y 13 en el de salmeterol (OR de Peto 0,94; IC del 95%: 0,43 a 2,08; 1941 participantes, seis estudios; evidencia de certeza moderada). En los estudios que compararon el formoterol y la mometasona, hubo 18 en el grupo de formoterol y 11 en el de salmeterol (OR de Peto 1,02; IC del 95%: 0,47 a 2,20; 1126 participantes, dos estudios; evidencia de certeza moderada). Un adulto del grupo de salmeterol en los estudios de formoterol y fluticasona presentó un evento (OR de Peto 0,05; IC del 95%: 0,00 a 3,10; 293 participantes, dos estudios; evidencia de certeza baja). Otro adulto del grupo de formoterol en el estudio de formoterol y budesonida versus salmeterol y budesonida presentó un evento (OR de Peto 7,45; IC del 95%: 0,15 a 375,68; 229 participantes, un estudio; evidencia de certeza baja).
Solo 46 adultos notificaron haber presentado eventos adversos graves relacionados con el asma. La certeza de la evidencia fue baja a muy baja, debido al escaso número de eventos y a la ausencia de una evaluación independiente de causalidad.
Los dos estudios realizados en niños compararon formoterol y fluticasona con salmeterol y fluticasona. No se informaron muertes ni eventos adversos graves relacionados con el asma en estos estudios. Se informaron cuatro eventos adversos graves por todas las causas: tres en el grupo de formoterol y uno en el de salmeterol (OR de Peto 2,72; IC del 95%: 0,38 a 19,46; 548 participantes, dos estudios; evidencia de certeza baja).
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