Mensajes clave
En comparación con un medicamento inactivo "falso" (placebo), los inhibidores de la PARP (poli [ADP-ribosa] polimerasa) administrados como tratamiento diario en comprimidos después de la quimioterapia (tratamiento de mantenimiento):
- podrían tener poco o ningún efecto en el tiempo de vida de la persona con cáncer epitelial de ovario (CEO) avanzado (aunque este desenlace podría cambiar a medida que se disponga de más datos);
- probablemente retrasan la progresión de la enfermedad en mujeres con CEO recién diagnosticado;
- probablemente retrasan la progresión de la enfermedad en mujeres con CEO recidivante sensible al platino;
- probablemente aumentan el riesgo de que se produzcan efectos secundarios graves.
No se sabe con certeza si el retraso de la progresión de la enfermedad tiene un efecto beneficioso sobre la calidad de vida, ya que los datos se comunican de forma poco coherente, pero los poco datos indican que los inhibidores de la PARP podrían mejorar los síntomas al retrasar la progresión de la enfermedad.
¿Qué es el cáncer epitelial de ovario?
El CEO es un cáncer que surge del revestimiento (epitelio) de los ovarios, las trompas de Falopio y la cavidad abdominal (peritoneo). Debido a que las células tienen acceso inmediato a la cavidad abdominal, el CEO se suele presentar en un estadio tardío. El tratamiento inicial consiste en una combinación de cirugía, idealmente para eliminar toda la enfermedad visible, y quimioterapia. La enfermedad volverá a aparecer en la mayoría de las personas y será necesario un tratamiento adicional. Por ello, los científicos buscan nuevas formas de detener el crecimiento de las células cancerosas.
¿Qué son los inhibidores de la PARP?
Ser capaz de reparar el ADN es vital para la supervivencia de las células. Las células normales tienen más de una vía de reparación del ADN. Sin embargo, las células cancerosas suelen tener defectos en las vías de reparación del ADN. El gen BRCA interviene en la reparación del ADN y suele estar dañado (mutado) en las personas con CEO. El bloqueo de otra vía de reparación del ADN con un inhibidor de la PARP impide a las células cancerosas reparar el ADN, lo que provoca la muerte de las células. Por lo tanto, los inhibidores de la PARP se diferencian de la quimioterapia convencional, y es probable que funcionen mejor en las células con mutación del gen BRCA.
¿Qué se quería averiguar?
Se quería averiguar si el tratamiento con inhibidores de la PARP, administrado con quimioterapia o después como tratamiento de mantenimiento:
- retrasa la muerte;
- retrasa la progresión de la enfermedad;
- mejora la calidad de vida;
- causa algún efecto secundario no deseado.
¿Qué se hizo?
Se buscaron los ensayos controlados aleatorizados (estudios clínicos en los que el tratamiento o la atención que reciben las personas se elige al azar) desde 1990 hasta octubre de 2020. Se buscaron estudios que utilizaran inhibidores de la PARP en mujeres con CEO recién diagnosticado y en aquellas cuyo cáncer había reaparecido, ya fuera más de seis meses después de terminar la quimioterapia con platino (recidiva sensible al platino) o en los seis meses posteriores a la quimioterapia con platino (recidiva resistente al platino). La recopilación de los datos, los resultados resumidos y la calificación de la confianza en la evidencia, se basaron en factores como si las mujeres y los médicos sabían qué tratamiento recibían, cómo se realizaron los estudios y cuántas mujeres se incluyeron en ellos.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 15 ensayos aleatorizados de inhibidores de la PARP (6109 participantes) (cuatro estudios que incluyeron 3070 mujeres con CEO recién diagnosticado (tratamiento de primera línea) y 11 estudios que incluyeron 3039 mujeres con cáncer recidivante). Se encontraron 17 estudios en curso.
Tratamiento de primera línea
Los inhibidores de la PARP, además de la quimioterapia, administrados durante la quimioterapia:
- dan lugar a poca o ninguna diferencia en el tiempo que el cáncer de ovario tarda en retornar (progresar/recidivar);
- probablemente dan lugar a un ligero aumento de los efectos secundarios graves experimentados por las mujeres durante la quimioterapia.
Sin embargo, la continuación de los inhibidores de la PARP después de la quimioterapia, en comparación con el placebo como tratamiento de mantenimiento, a menudo durante muchos meses, probablemente retrasó la recidiva/progresión del cáncer.
El tratamiento de mantenimiento con los inhibidores de la PARP después de la quimioterapia:
- probablemente retrasa la recidiva del cáncer de ovario (sin progresión de la enfermedad a los 12 meses: 55% con inhibidores de la PARP frente al 24% con placebo);
- probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en el tiempo de supervivencia general de las mujeres, a pesar del retraso en la recidiva, aunque más información podría cambiar este desenlace con el tiempo;
- estos resultados podrían ser a costa de un aumento en el riesgo de efectos secundarios graves con los inhibidores de la PARP, aunque la evidencia acerca de esta resultado no está muy clara.
Tratamiento del CEO recidivante sensible al platino
En comparación con el tratamiento con quimioterapia convencional, los inhibidores de la PARP:
- podrían dar lugar a poca o ninguna diferencia en términos de supervivencia general, retraso en la progresión de la enfermedad, calidad de vida y riesgo de efectos secundarios graves.
Todos estos estudios sólo incluyeron a pacientes con mutaciones de BRCA, por lo que no está claro si estos resultados serían similares en pacientes sin mutación en el gen BRCA.
Los inhibidores de la PARP como tratamiento de mantenimiento, después de la quimioterapia para el cáncer de ovario sensible al platino:
- tuvieron un gran efecto en el retraso de la recidiva de la enfermedad (sin progresión de la enfermedad a los 12 meses, 37% con inhibidores de la PARP frente al 5,5% con placebo);
- dieron lugar a poca o ninguna diferencia en el tiempo de supervivencia general después del tratamiento;
- estos resultados podrían ser a costa de un gran aumento en el riesgo de efectos secundarios graves.
Tratamiento del CEO recidivante resistente al platino
Inhibidores de la PARP en comparación con quimioterapia:
- existen muchas dudas sobre los desenlaces, ya que la calidad de la evidencia fue muy baja.
¿Qué limitó la confianza en la evidencia?
Aunque la mitad de los estudios tenían un bajo riesgo de sesgo, algunos estudios utilizaron métodos que pueden introducir sesgos y algunos estudios eran pequeños. En general el informe de los datos sobre la calidad de vida fue deficiente o se utilizaron diferentes métodos, lo que limitó la capacidad de combinar los datos sobre estos desenlaces.
¿Qué grado de actualización tiene esta revisión?
La evidencia en esta revisión está actualizada hasta octubre de 2020.
El tratamiento de mantenimiento con los inhibidores de la PARP después de la quimioterapia podría mejorar la SSP en mujeres con CEO recién diagnosticado y recidivante sensible al platino y podría haber poco o ningún efecto en la SG, aunque los datos de la SG no están bien establecidos. En general, es probable que estos resultados se obtengan a expensas de un aumento de los EAG. Es decepcionante que los datos sobre los desenlaces de la calidad de vida sean relativamente escasos. Se necesitan más estudios de investigación para determinar si los inhibidores de la PARP tienen una función en la enfermedad resistente al platino.
El cáncer de ovario es el sexto cáncer más frecuente en las mujeres de todo el mundo. El cáncer epitelial de ovario (CEO) es el más frecuente; tres cuartas partes de las mujeres lo presentan cuando la enfermedad se ha extendido fuera de la pelvis (estadio III o IV). El tratamiento consiste en una combinación de cirugía y quimioterapia con platino. Aunque las respuestas iniciales a la quimioterapia son buenas, la mayoría de las mujeres con enfermedad avanzada presentarán recidiva.
Los inhibidores de la PARP (poli [ADP-ribosa] polimerasa), son un tipo de tratamiento contra el cáncer que actúa impidiendo que las células cancerígenas reparen los daños en el ADN, especialmente en aquellas con variantes del gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA). Los inhibidores de la PARP ofrecen un mecanismo de tratamiento anticancerígeno diferente al de la quimioterapia convencional.
Determinar los beneficios y riesgos de los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa en el tratamiento del cáncer epitelial de ovario (CEO).
Se identificaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) mediante búsquedas en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (Central 2020, número 10), el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Cáncer ginecológico (Cochrane Gynaecological Cancer Group), MEDLINE (1990 a octubre de 2020), Embase (1990 a octubre de 2020), ensayos en curso en www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials, el National Research Register (NRR), la base de datos de la FDA y en la bibliografía biomédica de la industria farmacéutica.
Se incluyeron los ensayos que asignaron al azar a mujeres con CEO a inhibidores de la PARP con ningún tratamiento, o a inhibidores de la PARP versus quimioterapia convencional, o a inhibidores de la PARP junto con quimioterapia convencional versus quimioterapia convencional sola.
Se utilizó la metodología Cochrane estándar. Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente si los estudios cumplían los criterios de inclusión. Se estableció contacto con los investigadores para obtener datos adicionales. Los desenlaces incluyeron la supervivencia general (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la calidad de vida (CdV) y la tasa de eventos adversos.
Se incluyeron 15 estudios (6109 participantes); cuatro (3070 participantes) con CEO avanzado recién diagnosticado y 11 (3039 participantes) con CEO recidivante. Los estudios variaron en los tipos de comparaciones e inhibidores de la PARP evaluados. Ocho estudios se consideraron con bajo riesgo de sesgo en la mayoría de los dominios. En general, los datos sobre la calidad de vida fueron escasos. A continuación se presentan seis comparaciones clave. La mayoría de las participantes presentaban mutaciones BRCA, ya sea en el tumor (sBRCAmut) y en la línea germinal (gBRCAmut), o deficiencias de recombinación homóloga (HRD) en los tumores.
CEO recién diagnosticado
En general, cuatro estudios evaluaron el efecto de los inhibidores de la PARP en el CEO avanzado recién diagnosticado. Dos compararon inhibidores de la PARP con quimioterapia y quimioterapia sola. No se informaron datos de la SG. La combinación de inhibidores de la PARP con quimioterapia podría dar lugar a poca o ninguna diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) (dos estudios, 1564 participantes; cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,49 a 1,38; evidencia de certeza muy baja)(sin evidencia de progresión de la enfermedad a los 12 meses, 63% con inhibidores de la PARP versus 69% con placebo).
Es probable que los inhibidores de la PARP con quimioterapia aumenten ligeramente cualquier evento adverso grave (EAG) (grado 3 o mayor) en comparación con la quimioterapia sola (51%) (dos estudios, 1549 participantes, razón de riesgos [RR] 1,13; IC del 95%: 1,07 a 1,20; evidencia de certeza alta). Los inhibidores de la PARP combinados con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en la CdV (un estudio; 744 participantes, DM 1,56; IC del 95%: -0,42 a 3,54; evidencia de certeza moderada).
Dos estudios compararon la monoterapia con inhibidores de la PARP con placebo como mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea en el CEO recién diagnosticado. Los inhibidores de la PARP probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (dos estudios, 1124 participantes; CRI 0,81; IC del 95%: 0,59 a 1,13; evidencia de certeza moderada) (con vida a los 12 meses, 68% con inhibidores de la PARP versus 62% con placebo). Sin embargo, los inhibidores de la PARP podrían aumentar la SSP (dos estudios, 1124 participantes; CRI 0,42; IC del 95%: 0,19 a 0,92; evidencia de certeza baja) (sin evidencia de progresión de la enfermedad a los 12 meses, 55% con inhibidores de la PARP versus 24% con placebo). Podría haber un aumento en el riesgo de presentar cualquier EAG (grado 3 o mayor) con los inhibidores de la PARP (54%) en comparación con placebo (19%) (dos estudios, 1118 participantes, RR 2,87; IC del 95%: 1,65 a 4,99; evidencia de certeza muy baja), pero la evidencia no está clara. Es probable que haya una ligera reducción en la CdV con los inhibidores de la PARP, aunque podría no ser clínicamente significativa (un estudio, 362 participantes; DM -3,00; IC del 95%: -4,48 a -1,52; evidencia de certeza moderada).
CEO recidivante sensible al platino
En general, diez estudios evaluaron el efecto de los inhibidores de la PARP en el CEO recidivante sensible al platino. Tres estudios compararon la monoterapia con inhibidores de la PARP con la quimioterapia sola. Los inhibidores de la PARP podrían dar lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (dos estudios, 331 participantes; CRI 0,95; IC del 95%: 0,62 a 1,47; evidencia de certeza baja) (porcentaje con vida a los 36 meses, 18% con inhibidores de la PARP versus 17% con placebo). La evidencia sobre el efecto de los inhibidores de la PARP en la SSP no está clara (tres estudios, 739 participantes; CRI 0,88; IC del 95%: 0,56 a 1,38; evidencia de certeza muy baja) (sin evidencia de progresión de la enfermedad a los 12 meses, 26% con inhibidores de la PARP versus 22% con placebo). Podría haber poca o ninguna diferencia en las tasas de cualquier EAG (grado 3 o mayor) con los inhibidores de la PARP (50%) que con la quimioterapia sola (47%) (un estudio, 254 participantes; RR 1,06; IC del 95%: 0,80 a 1,39; evidencia de certeza baja).
Cuatro estudios compararon la monoterapia con inhibidores de la PARP como mantenimiento con placebo. Los inhibidores de la PARP podrían dar lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (dos estudios, 560 participantes; CRI 0,88; IC del 95%: 0,65 a 1,20; evidencia de certeza moderada) (porcentaje con vida a los 36 meses, 21% con inhibidores de la PARP versus 17% con placebo). Sin embargo, la evidencia indica que los inhibidores de la PARP como tratamiento de mantenimiento dan lugar a una gran SSP (cuatro estudios, 1677 participantes; CRI 0,34; IC del 95%: 0,28 a 0,42; evidencia de certeza alta) (sin evidencia de progresión de la enfermedad a los 12 meses, 37% con inhibidores de la PARP versus 5,5% con placebo). El tratamiento de mantenimiento con los inhibidores de la PARP podría dar lugar a un gran aumento de cualquier EAG (51%) (grado 3 o mayor) que el placebo (19%) (cuatro estudios, 1665 participantes, RR 2,62; IC del 95%: 1,85 a 3,72; evidencia de certeza baja). Los inhibidores de la PARP comparados con la quimioterapia podrían dar lugar a poco o ningún cambio en la CdV (un estudio, 229 participantes, DM 1,20; IC del 95%: -1,75 a 4,16; evidencia de certeza baja).
CEO recidivante resistente al platino
Dos estudios compararon los inhibidores de la PARP con quimioterapia. La certeza de la evidencia en ambos estudios se consideró muy baja. En general, la información sobre la CdV y los eventos adversos fue mínima.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.