El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) es una enfermedad maligna del sistema linfático que representa alrededor de un 2% a un 5% de todos los tumores intracraneales primarios en los pacientes inmunocompetentes. Es una forma de linfoma no Hodgkin (LNH) extraganglionar y aparece a una mediana de edad de 62 años. EL LPSNC es una enfermedad poco frecuente con una incidencia de 2,7 casos por millón de habitantes por año, aunque desde los años noventa la aparición del mismo ha aumentado en las personas inmunocompetentes así como en las inmunocomprometidas (principalmente relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]). Los síntomas del LPSNC pueden ser múltiples aunque los signos habituales son déficit neurológicos, síntomas neuropsiquiátricos y presión intracraneal elevada. A pesar de la mejoría en las estrategias de tratamiento, la supervivencia general aún es deficiente y la atención estándar para los pacientes con LPSNC todavía no se ha definido. Sin embargo, se considera que el metotrexato de dosis alta (MTX-DA) con quimioterapia adicional aumenta la supervivencia general aunque el valor de la quimioterapia adicional sigue siendo incierto, debido a que hay pruebas de un riesgo mayor de eventos adversos. En esta revisión sistemática, se resumieron y analizaron las pruebas de los ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre la eficacia y la seguridad del metotrexato combinado con quimioterapia adicional para el tratamiento de los pacientes adultos inmunocompetentes con LPSNC con respecto a la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta, los eventos adversos, la mortalidad relacionada con el tratamiento y la calidad de vida. Se realizaron búsquedas en varias bases de datos importantes tales como CENTRAL y MEDLINE, y se encontró un ECA con 79 pacientes que cumplió los criterios de inclusión. Como resultado, esta revisión indica que los pacientes tratados con metotrexato más citarabina en comparación con metotrexato de dosis alta solo presentan una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta. No se observa ninguna diferencia estadísticamente significativa para la supervivencia general. Los eventos adversos, especialmente las infecciones, la hepatotoxicidad y las toxicidades hematológicas son más frecuentes en los pacientes sometidos al tratamiento con metotrexato más citarabina, aunque no hay ninguna diferencia en cuanto a la mortalidad relacionada con el tratamiento. Debido al número pequeño de ensayos y pacientes incluidos, los hallazgos de esta revisión siguen siendo inciertos y se necesitan más ECA con números grandes de pacientes y períodos de seguimiento más largos. Sin embargo, el único estudio analizado demostró que es posible la realización de ECA en pacientes con esta enfermedad poco frecuente, los cuales deben concentrarse en la supervivencia general.