Pregunta de la revisión
¿Cuán efectiva y segura es la isotretinoína, en forma de comprimido para los pacientes con acné? Se examinó la evidencia acerca del efecto de la isotretinoína en comparación con el mismo fármaco a una dosis diferente, un placebo (un tratamiento idéntico pero inactivo) u otros tratamientos sistémicos (fármacos por vía oral o parenteral con efectos sistémicos) o tópicos (aplicados de forma externa). Los participantes aptos debían contar con el diagnóstico de acné realizado por un médico.
Antecedentes
El acné es una enfermedad inflamatoria persistente que puede afectar a más del 80% de los adolescentes. El acné (puntos negros, espinillas y granos) aparece principalmente en la cara, pero también puede aparecer en la espalda y el tórax. Problemas de salud mental, depresión y pensamientos suicidas se han asociado al acné. La isotretinoína, un tratamiento derivado de la vitamina A de uso extendido en la actualidad, transformó el tratamiento del acné. Sin embargo, puede causar efectos adversos y se ha asociado con eventos psiquiátricos aún inciertos y enfermedad intestinal inflamatoria.
Características de los estudios
Se realizaron búsquedas en la bibliografía médica hasta julio 2017 y se incluyeron 31 estudios, con 3836 pacientes ambulatorios de dermatología de todo el mundo. Había el doble de hombres que de mujeres; sus edades oscilaban entre los 12 y los 55 años. La gravedad del acné varió de leve a grave, aunque la mayoría de los participantes presentaban acné grave.
La industria farmacéutica financió 12 estudios incluidos.
Se encontraron estudios que compararon la isotretinoína oral con placebo u otros tratamientos como los antibióticos. Además, se evaluaron dosis diferentes, regímenes (ciclo de tratamiento médico) o formas farmacéuticas de isotretinoína oral, así como la isotretinoína oral con el agregado de agentes tópicos.
Resultados clave
Tres estudios compararon la isotretinoína oral versus cualquier antibiótico oral más cualquier agente tópico en pacientes con acné moderado o grave durante 20 a 24 semanas. Los resultados se midieron directamente después de interrumpir el tratamiento.
No hubo diferencias entre los tratamientos en cuanto a la reducción del número de lesiones inflamadas (un área de un órgano o tejido que ha sido dañada por una enfermedad o un traumatismo). En un participante, la isotretinoína llevó al desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson (un cuadro grave con reacción severa de la piel, a menudo en respuesta a la medicación); en el otro grupo no hubo efectos secundarios graves. Sin embargo, no hay seguridad acerca de estos resultados porque se basaron en evidencia de muy baja calidad.
Cuando es evaluado por un médico, la gravedad del acné puede mejorar ligeramente con la isotretinoína, pero puede causar más efectos secundarios como labios inflamados, piel seca o náuseas (evidencia de baja calidad).
Catorce estudios compararon diferentes dosis/ciclos de isotretinoína oral de 12 a 32 semanas. Los participantes presentaban acné principalmente grave o moderado.
En dos estudios, que compararon tres dosis diferentes de isotretinoína a las 20 semanas, se halló una mejoría más significativa (medida por el recuento de lesiones inflamatorias) con la dosis más alta (evidencia de baja calidad). Un tercer estudio indicó que la dosis baja continua (diaria) y la dosis convencional continua (diaria) pueden mejorar el acné más que el tratamiento intermitente, medido a las 24 semanas (evidencia de baja calidad). La dosis convencional de isotretinoína redujo los recuentos de lesiones inflamatorias más que la dosis baja, pero esto se basó en evidencia de muy baja calidad, lo que indica incertidumbre.
Durante el tratamiento (de 12 a 32 semanas) o el seguimiento después del final del tratamiento (hasta 48 semanas), no se presentaron efectos secundarios graves en los 14 estudios que examinaron diferentes dosis de isotretinoína (evidencia de baja calidad). En esta comparación, no se evaluó la gravedad del acné medida por el médico. En 13 estudios, se evaluaron menos efectos secundarios graves, incluida la sequedad de la piel, la alopecia y el prurito, aunque no hay seguridad sobre si hubo diferencias entre los grupos (evidencia de calidad baja a muy baja, cuando se evaluó).
Ningún estudio informó de defectos congénitos.
Calidad de la evidencia
La calidad general de la evidencia para todos los resultados clave fue baja, debido a las graves limitaciones del diseño de los estudios y la cantidad limitada de datos. Así pues, los ensayos clínicos identificados no apoyan ni cuestionan el lugar establecido de la isotretinoína oral en el tratamiento del acné.
La evidencia fue de baja calidad para la mayoría de los resultados evaluados.
No se encontró evidencia clara en los ECA de que la isotretinoína mejore la gravedad del acné en comparación con el antibiótico oral estándar y el tratamiento tópico cuando se evalúa mediante una disminución del recuento total de lesiones inflamatorias, pero puede mejorar ligeramente la gravedad del acné evaluada por el médico. Se informó de sólo un evento adverso grave en el grupo de isotretinoína, lo que significa que no hay seguridad acerca del riesgo de efectos adversos graves; sin embargo, la isotretinoína puede dar lugar a un aumento de los efectos adversos menores.
La heterogeneidad en los estudios que comparan diferentes regímenes, dosis o formas farmacéuticas de isotretinoína oral no permitió que se realizara un metanálisis. El tratamiento diario puede ser más efectivo que el tratamiento por una semana por mes. Ninguno de los estudios aleatorizados de esta comparación informó de efectos adversos graves, ni midió la mejora de la gravedad del acné evaluada por la evaluación global del médico. No hay seguridad acerca de si hay una diferencia en el número de efectos adversos menores, como sequedad de piel, entre dosis/regímenes.
Se redujo la calidad de la evidencia debido a la imprecisión y el sesgo de desgaste. Los estudios adicionales deben asegurar una evaluación estandarizada a largo y corto plazo claramente informada de la mejora en el recuento total de lesiones inflamatorias, los resultados informados por los participantes y la seguridad. La isotretinoína oral es un tratamiento bien establecido para el acné grave y para el acné que no ha respondido a los antibióticos orales más los agentes tópicos. La evidencia del ensayo clínico de la isotretinoína oral realizado hace unos 30 años era de baja calidad. Se necesitan más ensayos para evaluar diferentes dosis/regímenes de isotretinoína oral en el acné de cualquier gravedad.
El acné vulgar, una enfermedad inflamatoria crónica de la unidad pilosebácea, asociada con problemas de socialización y de salud mental, puede afectar a más de un 80% de adolescentes. La isotretinoína está ampliamente reconocida como un tratamiento muy efectivo para el acné grave; sin embargo, puede causar efectos adversos.
Evaluar la eficacia y la seguridad de la isotretinoína oral para el acné vulgar.
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta julio de 2017: el registro especializado del Grupo Cochrane de la Piel (Cochrane Skin Group), CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO y LILACS. Se actualizó esta búsqueda en marzo de 2018, pero estos resultados aún no han sido incorporados en la revisión. También se realizaron búsquedas en cinco registros de ensayos, se verificaron las listas de referencias de los estudios recuperados en busca de referencias adicionales a los ensayos relevantes y se realizaron búsquedas manuales en actas de congresos de dermatología. Se realizó otra búsqueda separada de los efectos adversos de isotretinoína oral en MEDLINE y Embase hasta septiembre 2013.
Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de isotretinoína oral en pacientes con diagnóstico clínico de acné en comparación con un placebo, otro tratamiento activo sistémico o tópico y con isotretinoína en diferentes formas farmacéuticas, dosis, regímenes o duración del ciclo.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane.
Se incluyeron 31 ECA, que incorporaron a 3836 participantes (12 a 55 años) con acné de leve a grave. La proporción de hombres con respecto a mujeres fue de 2:1.
La mayoría de los estudios se realizaron en Asia, Europa y América del Norte. Los resultados se midieron generalmente entre ocho y 32 semanas (media 19,7) de terapia.
Las comparaciones evaluadas fueron isotretinoína oral versus placebo u otros tratamientos como los antibióticos. Además, se evaluaron diferentes dosis, regímenes o formas farmacéuticas de isotretinoína oral, así como isotretinoína oral con el agregado de agentes tópicos.
Las compañías farmacéuticas financiaron 12 ensayos incluidos. El riesgo de sesgo fue alto en todos los estudios (excepto tres) en al menos un dominio. El sesgo de desgaste fue alto en 20 ensayos, el sesgo de notificación selectiva fue alto en 12 ensayos y el sesgo de realización fue alto en 11 ensayos.
Isotretinoína oral en comparación con antibióticos orales más agentes tópicos
Estos estudios incorporaron a participantes con acné moderado o grave y evaluaron los resultados inmediatamente después de 20 a 24 semanas de tratamiento (corto plazo). Tres estudios (400 participantes) no mostraron evidencia de que la isotretinoína disminuya el recuento de lesiones inflamatorias evaluado por el investigador del ensayo más que los antibióticos (RR 1,01; IC del 95%: 0,96 a 1,06), y sólo se encontró un efecto adverso grave, que fue el síndrome de Stevens-Johnson en el grupo de isotretinoína (RR 3,00; IC del 95%: 0,12 a 72,98). Sin embargo, no hay seguridad acerca de estos resultados porque se basaron en evidencia de muy baja calidad.
La isotretinoína puede mejorar ligeramente (en un 15%) la gravedad del acné, evaluada por la evaluación global del médico (RR 1,15; IC del 95%: 1,00 a 1,32; 351 participantes; dos estudios), pero dio lugar a efectos adversos más leves (riesgo 67% mayor) (RR 1,67; IC del 95%: 1,42 a 1,98; 351 participantes; dos estudios), como sequedad de labios/piel, quelitis, vómitos, náuseas (ambos resultados, evidencia de baja calidad).
Diferentes regímenes terapéuticos/dosis de isotretinoína oral
Para el resultado primario de eficacia, se hallaron tres ECA, pero la heterogeneidad impidió el metanálisis. Un estudio (154 participantes) informó de una disminución de 79%, 80% y 84% en el recuento de lesiones inflamatorias totales después de 20 semanas de 0,05; 0,1; o 0,2 mg/kg/día de isotretinoína oral para el acné grave (evidencia de baja calidad). Otro ensayo (150 participantes, acné grave) comparó 0,1; 0,5 y 1 mg/kg/día de isotretinoína durante 20 semanas y, respectivamente, 58%, 80% y 90% de participantes lograron una disminución del 95% en el recuento de lesiones inflamatorias totales. Un ECA de 24 semanas de duración sobre participantes con acné moderado comparó la isotretinoína a: a) dosis baja continua (0,25 a 0,4 mg/kg/día), b) dosis convencional continua (0,5 a 0,7 mg/kg/día) y c) régimen intermitente (0,5 a 0,7 mg/kg/día, durante una semana en un mes). La dosis baja continua (MD 3,72 lesiones; IC del 95%: 2,13 a 5,31; 40 participantes; un estudio) y la dosis convencional (MD 3,87 lesiones; IC del 95%: 2,31 a 5,43; 40 participantes; un estudio) tuvieron una mayor disminución en los recuentos de lesiones inflamatorias en comparación con el tratamiento intermitente (todos los resultados, evidencia de baja calidad).
En 14 ECA (906 participantes, acné grave y moderado), se informó que no se observó ningún evento adverso grave cuando se compararon diferentes regímenes terapéuticos/dosis de isotretinoína oral durante el tratamiento (de 12 a 32 semanas) o el seguimiento después del final del tratamiento (hasta 48 semanas). En 13 ECA (858 participantes), se analizó la frecuencia de efectos adversos menos graves (como sequedad de piel, alopecia y prurito), pero fue imposible el agrupamiento de los datos debido a la heterogeneidad en la evaluación de resultados; por lo tanto, existe incertidumbre acerca de los resultados (evidencia de baja a muy baja calidad, donde se evaluaron).
Para esta comparación, no se midió la mejoría en la gravedad del acné, valorada con la evaluación global del médico.
Ninguno de los ECA incluidos informó sobre defectos de nacimiento, pero la isotretinoína oral está contraindicada durante el embarazo debido a los efectos teratogénicos conocidos.
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