Pregunta de la revisión
En los pacientes que reciben un trasplante de células madre por una afección hematológica, ¿puede una infusión adicional de las células estromales mesenquimatosas (CEM) prevenir el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped (EIcH)? En los pacientes que ya han desarrollado una EIcH como resultado del trasplante de células madre, ¿las CEM pueden mejorar el resultado clínico?
Antecedentes
Los pacientes con leucemia u otros trastornos sanguíneos pueden ser tratados con células madre sanguíneas de otra persona, pero las células inmunitarias en el injerto pueden atacar los tejidos y dar lugar a una complicación grave denominada enfermedad de injerto contra huésped (EIcH). Los esteroides son el tratamiento estándar para la EIcH, pero si no pueden detener el daño entonces las opciones de tratamiento son limitadas. En busca de posibles nuevos tratamientos, varios hospitales en todo el mundo han investigado la administración de CEM para inhibir la EIcH. Las CEM son un tipo de célula que se puede convertir en tejido conectivo (p.ej. hueso o cartílago), pero también se ha encontrado que tienen propiedades antiinflamatorias. Para los ensayos clínicos, las CEM se han aislado de diferentes fuentes tisulares (p.ej. la médula ósea, la grasa o el cordón umbilical) y luego se les hace crecer en grandes números en el laboratorio. Los preparados de CEM luego se inyectan por vía intravenosa en el paciente en el momento o después de que se le ha realizado el trasplante de células madres, ya sea para la EIcH (profilaxis) o para tratar la enfermedad en curso. Para los pacientes tratados por una EIcH, ¿es seguro y efectivo el tratamiento con CEM contra las complicaciones de la inflamación asociada con la EIcH?
Características de los estudios
La evidencia está actualizada hasta el 6 de diciembre de 2018. Se identificaron 12 estudios y 13 ensayos en curso. Diez estudios compararon las CEM con un grupo control, y dos estudios compararon diferentes dosis de CEM. Cinco ensayos incluyeron solo adultos, mientras que seis ensayos incluyeron adultos y niños y un ensayo se realizó exclusivamente en niños. De los 12 ensayos realizados, uno fue en pacientes con trastornos sanguíneos hereditarios (talasemia mayor) y 11 ensayos fueron en pacientes con cánceres sanguíneos. En siete ensayos se administraron CEM para evitar la EIcH, mientras que en cinco ensayos se les administraron CEM a los pacientes que ya habían desarrollado una EIcH. Las CEM se derivaron del cordón umbilical en dos ensayos, de la médula ósea en siete ensayos y del tejido adiposo en un ensayo; en dos ensayos el origen de la CEM no se conocía. En la comparación CEM versus ninguna CEM, las células se administraron a una dosis entre 105 y 107 células/kg. Siete ensayos administraron las CEM en una dosis única, mientras que cinco ensayos administraron dosis múltiples de CEM. A los participantes del ensayo se les realizó un seguimiento de entre diez y 60 meses o, en los que ya habían desarrollado la EIcH, de hasta dos años. Tres ensayos fueron financiados y realizados por un fabricante comercial, que utilizó sus células estromales mesenquimatosas cultivadas, conocidas como Prochymal. Todos los ensayos incluyeron tanto hombres como mujeres.
Resultados clave
Las CEM pueden dar lugar a poco o ningún cambio con respecto al riesgo de muerte o de recidiva de la enfermedad maligna en los ensayos de prevención o de tratamiento con EIcH, ya que la certeza de la evidencia fue baja. Las CEM fueron bien toleradas y no se informó toxicidad ni formación tisular ectópica relacionadas con la infusión. Ningún estudio informó la calidad de vida relacionada con la salud. En los ensayos en los que las CEM se administraron para evitar la EIcH, las CEM podrían reducir el riesgo de desarrollar EIcH crónica, pero podrían dar lugar a poco o ningún cambio en cuanto al riesgo de desarrollar una EIcH aguda. En los ensayos de tratamiento de la EIcH, no se sabe si las CEM mejoran la respuesta completa en la EIcH aguda o crónica porque la certeza de la evidencia es muy baja. No se encontraron diferencias en los resultados de los participantes que recibieron una dosis mayor de CEM en comparación con los que recibieron una dosis menor de CEM.
Calidad de la evidencia
La certeza de la evidencia es baja o muy baja para todas las medidas de resultado debido al número pequeño de ensayos y al escaso número de participantes en los estudios incluidos en esta revisión. Un ensayo comenzó en 2008, pero se desconocen sus resultados ya que aún no se ha publicado. Por lo tanto, es difícil establecer conclusiones o proporcionar recomendaciones sobre la administración de las CEM, ya sea para evitar o para tratar la EIcH. Se necesitan más ensayos con un gran número de participantes en los estudios para mejorar la calidad de la evidencia.
Las CEM son un área de actividad intensa de investigación y un número cada vez mayor de ensayos se han realizado o planificado. A pesar de varios informes de resultados positivos con la administración de CEM para tratar la EIcH aguda, la evidencia de los ECA hasta la fecha no ha apoyado la conclusión de que son un tratamiento efectivo. Hay evidencia de calidad baja de que las CEM podrían reducir el riesgo de EIcHc. La evidencia de nuevos ensayos se incorporará en las actualizaciones futuras de esta revisión, que pueden establecer mejor la función de la CEM en la prevención o el tratamiento de la EIcH.
Los pacientes receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénicas pueden desarrollar enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica (EIcHa/c), o ambas, mediante la cual las células inmunitarias del donante atacan los tejidos huésped del donante. Los esteroides son el tratamiento principal, pero los pacientes con enfermedades graves y que no responden al tratamiento tienen opciones limitadas y un pronóstico deficiente. Las células estromales mesenquimatosas (CEM) presentan propiedades inmunosupresoras y en la actualidad se prueban en ensayos clínicos para determinar su seguridad y eficacia para tratar muchos trastornos mediados por el sistema inmunitario. La EIcH es una de las primeras áreas en las que se aplicaron clínicamente las CEM, y es importante examinar de manera sistemática la evidencia creciente para evaluar si favorece su uso.
Determinar la evidencia sobre la seguridad y la eficacia de las CEM para tratar la inflamación mediada por el sistema inmunitario posterior al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, la Cochrane Library 2018, número 12), MEDLINE (desde 1946), Embase (desde 1974), CINAHL (desde 1937), Web of Science: Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S) (desde 1990) y en bases de datos de ensayos en curso hasta el 6 diciembre 2018. No se impusieron limitaciones en el idioma o estado de publicación.
Se incluyeron los ECA de participantes con una afección hematológica sometidos a un TCMH como tratamiento para su afección y se asignaron al azar a CEM (brazo de intervención) o ninguna CEM (brazo comparador), para prevenir o tratar la EIcH. También se incluyeron los ECA que compararon dosis diferentes de CEM o CEM de diferentes fuentes (p.ej. médula ósea versus cordón). Se incluyeron las CEM cotrasplantados con células madre hematopoyéticas, así como las CEM administradas después del trasplante de células madre hematopoyéticas.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane.
Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para todos los análisis debido a la heterogeneidad clínica esperada que surgió a partir de las diferencias en las características de los participantes y las intervenciones.
Se identificaron 12 ECA completados (879 participantes), y 13 ensayos en curso (que planifican reclutar 1532 participantes). De los 12 ensayos completados, diez compararon CEM versus ninguna CEM y dos compararon dosis diferentes de CEM. Un ensayo se realizó en pacientes con talasemia mayor, y los otros fueron en neoplasias hematológicas malignas. Siete ensayos administraron CEM para evitar la EIcH, mientras que cinco ensayos administraron CEM para tratar la EIcH.
En la comparación CEM versus ninguna CEM, las células se administraron a una dosis entre 105 y 107 células/kg en una dosis única (seis ensayos) o en dosis múltiples (cuatro ensayos), durante tres días a cuatro meses. Los ensayos de comparación de dosis compararon 2 x 106 células/kg con 8 x 106 células/kg en dos infusiones, o 1 x 106 células/kg con 3 x 106 células/kg en una infusión única.
La mediana de la duración del seguimiento en siete ensayos que administraron CEM como profilaxis varió entre diez y 60 meses. En tres ensayos de CEM como tratamiento para la EIcHa, los participantes se siguieron durante 90 ó 100 días. En dos ensayos de CEM como tratamiento para la EIcHc, la media de la duración del seguimiento fue 13,4 meses (grupo CEM) y 23,6 meses (grupo control) en un ensayo, y 56 semanas en el segundo ensayo. Cinco ensayos incluyeron solo adultos, seis ensayos incluyeron adultos y niños, y un ensayo incluyó solo niños. En ocho ensayos que informaron la distribución por sexo, el porcentaje de mujeres varió del 20% al 59% (mediana 35,8%).
La calidad general de los ensayos incluidos fue baja: los métodos de asignación al azar se informaron de manera deficiente y varios de los estudios incluidos tuvieron alto riesgo de sesgo de realización y de sesgo de informe. Un ensayo que comenzó en 2008 no se ha publicado y se desconoce su evolución, lo que dio lugar a un posible sesgo de publicación. Por lo tanto, la certeza de la evidencia fue baja o muy baja para todos los resultados debido al alto riesgo de sesgo, así como a la imprecisión a causa del escaso número de participantes en general, y en algunos casos la evidencia se basó en un estudio único. Se encontró que las CEM podrían dar lugar a poco o ningún cambio en el riesgo de mortalidad por todas las causas en los ensayos profilácticos (HR 0,85; IC del 95%: 0,50 a 1,42; participantes = 301; estudios = 5; I2 = 34% ; evidencia de baja calidad) o en los ensayos terapéuticos (HR 1,12; IC del 95%: 0,80 a 1,56; participantes = 244; estudios = 1; evidencia de muy baja calidad), y a ningún cambio en el riesgo de recidiva de la enfermedad maligna (ensayos profilácticos: CR 1,08; IC del 95%: 0,73 a 1,59; participantes = 323; estudios = 6; I2 = 0%; evidencia de baja calidad) en comparación con ninguna CEM. Las CEM fueron bien toleradas y no se informó toxicidad ni formación tisular ectópica relacionadas con la infusión. Ningún estudio informó la calidad de vida relacionada con la salud. En los ensayos profilácticos, las CEM pueden reducir el riesgo de EIcH crónica (CR 0,66; IC del 95%: 0,49 a 0,89; participantes = 283; estudios = 6; I2 = 0%; evidencia de baja calidad). Lo anterior significa que se espera que solo 310 (IC del 95%: 230 a 418) de cada 1000 pacientes en el brazo de CEM desarrollen una EIcH crónica, en comparación con 469 en el brazo control. Sin embargo, las CEM podrían dar lugar a poco o ningún cambio en el riesgo de EIcH aguda (CR 0,86; IC del 95%: 0,63 a 1,17; participantes = 247; estudios = 6; I2 = 0%; evidencia de baja calidad). En los ensayos terapéuticos de EIcH no se sabe si las CEM mejoran la respuesta completa a la EIcHa (CR 1,16; IC del 95%: 0,79 a 1,70; participantes = 260, estudios = 1; evidencia de muy baja calidad) o a la EIcHc (CR 5,00; IC del 95%: 0,75 a 33,21; participantes = 40, estudios = 1; evidencia de muy baja calidad).
En dos ensayos que compararon diferentes dosis de CEM no se encontró evidencia de diferencias de los resultados.
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