Pregunta: El objetivo fue comparar la efectividad y la seguridad de los inhibidores directos de la trombina (ITD) con los antagonistas de la vitamina K en los pacientes con fibrilación auricular (FA) para prevenir el accidente cerebrovascular.
Antecedentes: La fibrilación auricular no valvular es un tipo de latido irregular que se produce en un corazón con válvulas normales. Aumenta el riesgo de que se produzcan coágulos sanguíneos en el corazón que luego pueden desplazarse al cerebro y dar lugar a un accidente cerebrovascular, así como a otras partes del cuerpo. La warfarina (un antagonista de la vitamina K) es un fármaco que previene la formación de dichos coágulos, por lo que reduce el riesgo de accidente cerebrovascular. Sin embargo, se necesitan análisis de sangre frecuentes para ajustar la dosis y el riesgo de hemorragia limita el uso de la warfarina. Los ITD por vía oral representan una potencial alternativa. El objetivo fue establecer la efectividad y la seguridad comparativas de estos fármacos nuevos comparados con el tratamiento estándar (warfarina) utilizado para la anticoagulación a largo plazo en personas con FA.
Características de los estudios: Se incluyeron ocho estudios, identificados hasta octubre de 2013, que evaluaron el efecto de los ITD versus warfarina en personas con FA no valvular. Los ITD incluidos fueron dabigatrán 110 mg o 150 mg dos veces al día (tres estudios, 12 355 participantes), AZD0837 300 mg una vez al día (dos estudios, 233 participantes) y ximelagatrán 36 mg dos veces al día (tres estudios, 3726 participantes). Del total de participantes incluidos en esta revisión, el 61% eran hombres, y la edad media de los participantes en todos los estudios era de más de 70 años. Los períodos de seguimiento después de finalizar la medicación de estudio variaron de cero a cuatro semanas.
Resultados clave: Se realizaron análisis con la exclusión del ximelagatrán porque este fármaco se retiró del mercado debido a los efectos tóxicos sobre el hígado. Se evaluó la efectividad del tratamiento según el número de muertes por causa vascular y eventos isquémicos. La seguridad se evaluó según el número de (1) eventos hemorrágicos graves mortales y no mortales, que incluyen los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, (2) los eventos adversos, sin incluir los eventos hemorrágicos e isquémicos, que provocaron la interrupción del tratamiento y (3) la muerte por cualquier causa.
No hubo diferencias en el número de muertes por causa vascular y eventos isquémicos entre todos los ITD combinados y la warfarina, aunque 150 mg de dabigatrán dos veces al día fue superior a la warfarina para este desenlace. Los eventos hemorrágicos graves fueron menos frecuentes con los ITD, lo que los hace una alternativa potencialmente más segura para la anticoagulación en los personas con alto riesgo. Los eventos adversos que provocaron que los participantes interrumpieran el tratamiento fueron más frecuentes con los ITD. La muerte por todas las causas fue similar entre los ITD y la warfarina.
Calidad de la evidencia: La calidad de los ocho estudios incluidos se consideró suficiente para abordar los principales objetivos de la revisión.
Los ITD fueron tan eficaces como los AVK para el desenlace compuesto de muerte por causa vascular y eventos isquémicos y se encontró que solamente la dosis de 150 mg de dabigatrán dos veces al día fue superior a la warfarina. Los ITD se asociaron con menos eventos hemorrágicos graves, que incluyen los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Los eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento ocurrieron con mayor frecuencia con los ITD. No se detectaron diferencias en la muerte por todas las causas.
La anticoagulación crónica con antagonistas de la vitamina K (AVK) previene el accidente cerebrovascular isquémico y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular, pero el ajuste de la dosis, la monitorización de la coagulación y la hemorragia limitan su uso. Los inhibidores directos de la trombina (ITD) se investigan como opciones potenciales.
Evaluar (1) la eficacia comparativa de la anticoagulación a largo plazo mediante ITD versus AVK sobre las muertes por causa vascular y los eventos isquémicos en los pacientes con FA no valvular, y (2) la seguridad comparativa de la anticoagulación crónica mediante ITD versus AVK en (a) los eventos hemorrágicos graves mortales y no mortales que incluyen los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, (b) los eventos adversos diferentes de los eventos hemorrágicos e isquémicos que provocan la interrupción del tratamiento y (c) la mortalidad por cualquier causa en personas con FA no valvular.
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Accidentes Cerebrales Vasculares (Cochrane Stroke Group) (julio de 2013), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), (La Biblioteca Cochrane, mayo de 2013), MEDLINE (1950 hasta julio de 2013), EMBASE (1980 hasta octubre de 2013), LILACS (1982 hasta octubre de 2013) y en registros de ensayos (septiembre de 2013). También se buscó en las páginas web de ensayos clínicos y compañías farmacéuticas y se hicieron búsquedas manuales en las listas de referencias de artículos y actas de congresos.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon ITD versus AVK para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular.
Los tres autores de la revisión realizaron de forma independiente la extracción de los datos y la evaluación del riesgo de sesgo. Los análisis primarios compararon todos los ITD combinados versus warfarina. Se realizaron análisis post hoc que excluyeron al ximelagatrán porque este fármaco se retiró del mercado debido a problemas de seguridad.
Se incluyeron ocho estudios con un total de 27.557 participantes con FA no valvular y uno o más factores de riesgo de accidente cerebrovascular; 26.601 de ellos fueron asignados a grupos de dosis estándar y se incluyeron en el análisis primario. Los ITD: dabigatrán 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día (tres estudios, 12 355 participantes), AZD0837 300 mg una vez al día (dos estudios, 233 participantes) y ximelagatrán 36 mg dos veces al día (tres estudios, 3726 participantes) se compararon con el AVK warfarina (10 287 participantes). El riesgo de sesgo general y la heterogeneidad estadística de los estudios incluidos fueron bajos.
Las probabilidades de muerte por causa vascular y eventos isquémicos no fueron significativamente diferentes entre todos los ITD y la warfarina (odds ratio [OR]: 0,94; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,85 a 1,05). El análisis de sensibilidad por dosis de dabigatrán para la reducción de los eventos isquémicos y la mortalidad por causa vascular indicó que 150 mg de dabigatrán dos veces al día fue superior a la warfarina, aunque la estimación del efecto fue de significación estadística marginal (OR: 0,86; IC del 95%: 0,75 a 0,99). Los análisis de sensibilidad por otros factores no alteraron los resultados. Los eventos hemorrágicos graves mortales y no mortales, incluidos los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, fueron menos frecuentes con los ITD (OR: 0,87; IC del 95%: 0,78 a 0,97). Los eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento fueron significativamente más frecuentes con los ITD (OR: 2,18; IC del 95%: 1,82 a 2,61). La mortalidad por cualquier causa fue similar entre los ITD y la warfarina (OR: 0,91; IC del 95%: 0,83 a 1,01).
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