Antecedentes
En la mayoría de las pacientes con epilepsia, es importante para la salud continuar con la medicación durante el embarazo. En los últimos 40 años, las investigaciones han demostrado que los niños expuestos a medicamentos anticonvulsivos en el útero pueden tener un mayor riesgo de sufrir una malformación o defecto congénito.
Pregunta de investigación
Esta revisión procuró determinar si la exposición a la medicación anticonvulsiva durante el embarazo está vinculada con un mayor riesgo de tener un hijo con una malformación congénita estructural grave (también conocida como defecto congénito).
Características de los estudios
La revisión incluyó 49 estudios publicados que incluyeron más de 25 000 embarazos en los que se utilizó medicación anticonvulsiva. Se compararon los hijos de mujeres con epilepsia que tomaban un único medicamento anticonvulsivo con los hijos de mujeres sin epilepsia o de mujeres que presentaban epilepsia pero que no estaban siendo tratadas con medicamentos anticonvulsivos. También se hicieron comparaciones entre niños expuestos a distintos anticonvulsivos en el útero. La evidencia presentada en esta revisión está actualizada hasta febrero de 2022.
Resultados
La cantidad de datos disponibles de los estudios revisados varió enormemente en función del tipo de medicación anticonvulsiva utilizada, y esto podría explicar algunos hallazgos.
La tasa de malformaciones en niños nacidos de mujeres sin epilepsia se situó entre el 2,1% y el 3,3% y, en los niños nacidos de mujeres con una epilepsia no tratada, esta tasa se situó entre el 3,0% y el 3,2%. Por tanto, se considera que el riesgo inicial de nacer con una malformación está entre el 2% y el 3%. En general, los datos no mostraron una mayor tasa de malformaciones en los lactantes expuestos a la lamotrigina (2,7% al 3,5%) o al levetiracetam (2,6% al 2,8%). Sin embargo, en un estudio bien diseñado, las dosis más altas de lamotrigina se relacionaron con un mayor riesgo de malformaciones. Hubo menos datos sobre la exposición a la oxcarbazepina pero, según la experiencia actual, no hay un aumento significativo de las malformaciones en los lactantes expuestos (2,8% al 4,8%).
Los niños expuestos al valproato de sodio presentaron el mayor riesgo de sufrir una malformación, ya que entre el 9,7% y el 9,8% de los niños expuestos presentaron una o más malformaciones. En concreto, los riesgos eran mayores para las malformaciones espinales, esqueléticas, cardiacas y faciales. El nivel de riesgo se asoció con la dosis de valproato tomada; las dosis más altas de valproato se relacionaron con tasas más elevadas de malformaciones. El riesgo asociado con la exposición al valproato fue mayor que el observado con otras exposiciones a medicamentos anticonvulsivos, incluidos aquellos con un mayor riesgo en sí mismos (por ejemplo, topiramato o fenobarbital).
Los niños expuestos al fenobarbital presentaron una mayor tasa de malformaciones, con entre un 6,3% y un 8,8% de niños que nacían con una malformación. Esta cifra era superior a la de determinados grupos no expuestos a medicamentos anticonvulsivos y a la de los niños nacidos expuestos a otros medicamentos anticonvulsivos. Sin embargo, el riesgo era menor que el asociado al valproato. Los niños expuestos al fenobarbital presentaron un riesgo especial de malformaciones cardiacas.
Los niños expuestos a la fenitoína presentaron una mayor tasa de malformaciones, ya que entre el 5,4% y el 6,8% de los niños nacían con una malformación. Este riesgo fue superior al de los niños no expuestos y al de los niños expuestos a otros medicamentos anticonvulsivos. Los datos fueron demasiado escasos para comprender qué tipos específicos de malformaciones tenían más probabilidades de producirse tras la exposición en el útero a la fenitoína.
Los niños expuestos a la carbamazepina presentaron una mayor tasa de malformaciones, con un 4,0% al 4,7% de los niños que nacieron con una malformación. Esta cifra fue superior a la de los niños no expuestos y a la de los niños expuestos a otros medicamentos anticonvulsivos. Se observó que el riesgo de malformaciones aumentaba con dosis más altas de carbamazepina.
Hubo menos embarazos en las mujeres expuestas al topiramato, pero se observó una mayor tasa de malformaciones, ya que entre el 3,9% y el 4,1% de los niños expuestos presentaron una malformación. Esta cifra fue superior a la de los niños nacidos de mujeres sin epilepsia. Los datos demostraron que los niños expuestos al topiramato presentaron un riesgo especial de malformaciones faciales.
Los datos fueron demasiado limitados en el caso de otros medicamentos anticonvulsivos como para tener certeza sobre sus resultados en este momento.
Calidad los estudios
La calidad de los estudios incluidos varió, pero no se considera que esto explique los resultados de la revisión, donde se observan diferentes niveles de riesgo asociados con diferentes medicamentos anticonvulsivos.
Conclusiones
Esta revisión encontró que los niños expuestos a ciertos medicamentos anticonvulsivos en el útero tenían un mayor riesgo de tener una malformación importante al nacer y que el nivel de riesgo está determinado, en la mayoría de los casos, por la dosis del medicamento al que está expuesto el niño. El levetiracetam y la lamotrigina parecen ser los medicamentos anticonvulsivos asociados con el nivel más bajo de riesgo, pero se necesitan más datos, en particular en relación con los tipos individuales de malformación y las dosis más altas. Para muchos de los medicamentos anticonvulsivos considerados en esta revisión hubo muy pocos datos para poder establecer conclusiones.
La exposición en el útero a ciertos FAC se asoció con un mayor riesgo de ciertos MCG que, para muchos, depende de la dosis.
La exposición prenatal a determinados fármacos anticonvulsivos (FAC) se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves (MCG). La mayoría de las mujeres con epilepsia continúan tomando FAC durante todo el embarazo y, por lo tanto, se requiere información sobre los riesgos potenciales asociados con el tratamiento con FAC.
Evaluar los efectos de la exposición prenatal a los FAC sobre la prevalencia de MCG en el niño.
Para la última actualización de esta revisión se hicieron búsquedas el 17 de febrero de 2022 en las siguientes bases de datos: Registro Cochrane de Estudios (Cochrane Register of Studies [CRS Web]), MEDLINE (Ovid, 1946 hasta el 16 de febrero de 2022), SCOPUS (1823 en adelante) y ClinicalTrials.gov , Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos (ICTRP). No se impusieron restricciones de idioma.
Se incluyeron estudios prospectivos controlados de cohortes, estudios de cohortes establecidos dentro de registros de embarazos, ensayos controlados aleatorizados y estudios epidemiológicos que utilizaron datos rutinarios de los historiales médicos. Las participantes fueron mujeres con epilepsia que tomaban FAC; los dos grupos de control fueron mujeres sin epilepsia y mujeres con epilepsia que no recibían tratamiento.
Cinco autores seleccionaron de forma independiente los estudios para inclusión. Ocho autores completaron la extracción de los datos y las evaluaciones del riesgo de sesgo. El desenlace principal fue la presencia de una MCG. Los desenlaces secundarios incluyeron tipos específicos de MCG. Cuando no fue posible realizar un metanálisis, los estudios incluidos se examinaron de forma narrativa.
De 12 296 resúmenes, se revisaron 283 publicaciones a texto completo que identificaron 49 estudios con 128 publicaciones entre ellos. Los datos de los embarazos expuestos a FAC fueron más numerosos en el caso de los estudios prospectivos de cohortes (n = 17 963), que los datos actualmente disponibles de estudios de registros sanitarios epidemiológicos (n = 7913). El riesgo de MCG en los hijos de mujeres sin epilepsia fue del 2,1% (IC del 95%: 1,5 a 3,0) en los estudios de cohortes y del 3,3% (IC del 95%: 1,5 a 7,1) en los estudios de registros sanitarios.
El riesgo conocido asociado con la exposición al valproato de sodio fue evidente en todas las comparaciones, con una prevalencia agrupada del 9,8% (IC del 95%: 8,1 a 11,9) a partir de los datos de los estudios de cohortes y del 9,7% (IC del 95%: 7,1 a 13,4) a partir de los estudios con datos rutinarios de los historiales médicos. Este fue elevado en casi todas las comparaciones con otros FAC como monoterapia, con diferencias absolutas de riesgo que variaron entre el 5% y el 9%. Múltiples estudios han constatado que el riesgo de MCG depende de la dosis. Los niños expuestos a la carbamazepina tuvieron una mayor prevalencia de MCG tanto en los estudios de cohortes (4,7%; IC del 95%: 3,7 a 5,9) como en los estudios con datos rutinarios de los historiales médicos (4,0%; IC del 95%: 2,9 a 5,4), que fue significativamente superior a la de los niños nacidos de mujeres sin epilepsia tanto en los estudios de cohortes (RR 2,30; IC del 95%: 1,47 a 3,59) como en los estudios de historias clínicas habituales (RR 1,14; IC del 95%: 0,80 a 1,64), con resultados significativos similares en comparación con los hijos de mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento tanto en los estudios de cohortes (RR 1,44; IC del 95%: 1,05 a 1,96) como en los estudios con datos rutinarios de los historiales médicos (RR 1,42; IC del 95%: 1,10 a 1,83).
Para la exposición al fenobarbital, la prevalencia fue del 6,3% (IC del 95%: 4,8 a 8,3) y del 8,8% IC del 95%: 0,0 a 9277,0) a partir de los datos de estudios de cohortes y los datos de estudios con datos rutinarios de los historiales médicos, respectivamente. Este aumento del riesgo fue significativo en comparación con los hijos de mujeres sin epilepsia (RR 3,22; IC del 95%: 1,84 a 5,65) y los nacidos de mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento (RR 1,64; IC del 95%: 0,94 a 2,83) en estudios de cohortes; los datos procedentes de estudios con datos rutinarios de los historiales médicos fueron limitados. En cuanto a la exposición a la fenitoína, la prevalencia de MCG fue elevada en los datos de los estudios de cohortes (5,4%; IC del 95%: 3,6 a 8,1) y en los datos rutinarios de los historiales médicos (6,8%; IC del 95%: 0,1 a 701,2). La prevalencia de MCG fue mayor en los niños expuestos a la fenitoína en comparación con los hijos de mujeres sin epilepsia (RR 3,81; IC del 95%: 1,91 a 7,57) y los hijos de mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento (RR 2,01; IC del 95%: 1,29 a 3,12); no hubo datos procedentes de estudios con datos rutinarios de los historiales médicos.
Los datos agrupados de los estudios de cohortes indicaron un riesgo significativamente mayor de MCG en los niños expuestos a lamotrigina en comparación con los niños nacidos de mujeres sin epilepsia (RR 1,99; IC del 95%: 1,16 a 3,39); con una diferencia de riesgos (DR) que indica un riesgo 1% mayor de MCG (DR 0,01. IC del 95%: 0,00 a 0,03). Esto no se repitió en la comparación con los hijos de las mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento (RR 1,04; IC del 95%: 0,66 a 1,63), que contenía el mayor grupo de niños expuestos a la lamotrigina (> 2700). Además, también se encontró una diferencia no significativa tanto en comparación con los hijos de mujeres sin epilepsia (RR 1,19; IC del 95%: 0,86 a 1,64) como con los hijos de mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento (RR 1,00; IC del 95%: 0,79 a 1,28) a partir de los estudios con datos rutinarios. Para la exposición al levetiracetam, los datos agrupados proporcionaron razones de riesgos similares a las de las mujeres sin epilepsia en los estudios de cohortes (RR 2,20; IC del 95%: 0,98 a 4,93) y en los estudios con datos rutinarios de los historiales médicos (RR 0,67; IC del 95%: 0,17 a 2,66). Los resultados agrupados de los estudios de cohortes (RR: 0,71; IC del 95%: 0,39 a 1,28) y de los estudios con datos rutinarios de los historiales médicos (RR: 0,82; IC del 95%: 0,39 a 1,71) respaldan esta afirmación cuando se comparan con los hijos de las mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento. En el caso del topiramato, la prevalencia de MCG fue del 3,9% (IC del 95%: 2,3 a 6,5) a partir de los datos de los estudios de cohortes y del 4,1% (0,0 a 27.050,1) a partir de los estudios con datos rutinarios de los historiales médicos. Las razones de riesgos fueron significativamente más altas para los niños expuestos al topiramato en comparación con los hijos de mujeres sin epilepsia en estudios de cohortes (RR 4,07; IC del 95%: 1,64 a 10,14), pero no en una comparación más pequeña con los hijos de mujeres con epilepsia que no reciben tratamiento (RR 1,37; IC del 95%: 0,57 a 3,27); actualmente se dispone de pocos datos a partir de estudios con datos rutinarios de los historiales médicos. La exposición en el útero al topiramato también se asoció con RR significativamente mayores en comparación con otros FAC para las hendiduras orofaciales. Los datos de todos las demás FAC fueron extremadamente limitados.
Debido a los diseños observacionales, todos los estudios presentaron un alto riesgo de ciertos sesgos, pero los sesgos observados en los estudios de obtención de datos primarios y el uso secundario de historiales médicos rutinarios fueron diferentes y, en parte, complementarios. Los sesgos estaban equilibrados entre los FAC investigados, y es poco probable que los resultados diferenciales observados entre los FAC se expliquen únicamente por estos sesgos.
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