¿Cuál era el objetivo de esta revisión?
El objetivo de esta revisión fue comprender los efectos beneficiosos y perjudiciales de los análogos de purina (azatioprina [AZA] y 6-mercaptopurina [6-MP]) usados para mantener la remisión después de la cirugía en pacientes con enfermedad de Crohn (EC).
¿Qué es la enfermedad de Crohn?
La enfermedad de Crohn es una enfermedad intestinal crónica. Se sabe que la enfermedad cambia constantemente de períodos en que los pacientes presentan síntomas (recaída) a períodos en que los síntomas desaparecen (remisión) durante un corto período de tiempo. Los síntomas incluyen: dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Los pacientes con enfermedad de Crohn pueden ser sometidos a una cirugía para extirpar las partes afectadas del intestino. Sin embargo, los síntomas pueden reaparecer al poco tiempo. Se pueden administrar diferentes fármacos para asegurar que los pacientes con enfermedad de Crohn estén libres de síntomas durante el mayor tiempo posible. Sin embargo, existen preocupaciones acerca de los posibles efectos secundarios. Los análogos de purina (AZA y 6-MP) son un grupo de fármacos inmunosupresores que se han utilizado durante más de cinco décadas para tratar la enfermedad de Crohn. Se investigó si los antimetabolitos de purina pueden mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn después de extirpar la porción afectada del intestino.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
Los autores de la revisión encontraron diez estudios relevantes con un total de 928 participantes, realizados en varios países europeos, Israel y los Estados Unidos. Los estudios incluyeron a pacientes con enfermedad de Crohn mayores de 16 años de edad sometidos a cirugía y libres de síntomas. Estos estudios compararon análogos de purina con placebo (p.ej. una pastilla de azúcar), formulaciones orales de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o con fármacos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-α). Los fármacos 5-ASA y anti-TNF-ɑ se utilizan para reducir la inflamación (dolor e hinchazón) en el intestino.
Un estudio fue de alta calidad, mientras que seis estudios fueron de calidad inferior y tres estudios no presentaron suficiente información para emitir un juicio sobre la calidad. Los análogos de purina probablemente son mejores que el placebo para mantener la remisión de la enfermedad de Crohn inducida mediante cirugía (evidencia de certeza moderada). El análisis de los estudios que compararon antimetabolitos de purina con fármacos 5-ASA no encontró diferencias en el número de pacientes que continuaron en remisión. Sin embargo, más pacientes que recibieron análogos de purina presentaron efectos secundarios graves o interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios que los que recibieron 5-ASA (evidencia de certeza muy baja y baja). El análisis de los estudios que compararon análogos de purina con fármacos anti-TNF-α mostró que los análogos de purina fueron menos efectivos para mantener la remisión de la enfermedad de Crohn después de la cirugía. Sin embargo, la certeza general de la evidencia fue muy baja. Se necesitan estudios bien diseñados para comprender mejor los efectos beneficiosos y perjudiciales de los análogos de purina en comparación con los agentes anti-TNF-ɑ y otros fármacos activos utilizados para la enfermedad de Crohn. Debido a la escasez de datos y a la inconsistencia de los informes en todos los estudios, no se conoce el efecto de los análogos de purina sobre los efectos secundarios en comparación con placebo, 5-ASA o productos biológicos. Los efectos secundarios que se informaron con frecuencia en los estudios incluyeron leucopenia (reducción del número de glóbulos blancos en la sangre), pancreatitis (inflamación del páncreas), artralgia (dolor articular), dolor abdominal o intolerancia epigástrica grave, elevación de las enzimas hepáticas, náuseas y vómitos, anemia (número bajo de glóbulos rojos), nasofaringitis (resfriado común) y flatulencia (gas intestinal).
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Los autores de la revisión buscaron estudios que se habían publicado hasta el 31 de julio de 2019.
Conclusions
Hay evidencia de certeza moderada de que la AZA y la 6-MP pueden ser superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión inducida quirúrgicamente en los participantes con enfermedad de Crohn. No hubo diferencias claras en el número de recaídas clínicas cuando se compararon los análogos de purina con los agentes de 5-ASA; sin embargo, lo anterior se basó en evidencia de certeza baja. Hubo evidencia de certeza muy baja de que la AZA y la 6-MP tienen más probabilidades de producir efectos secundarios más graves y retiros debidos a los efectos secundarios en comparación con los agentes de 5-ASA. La evidencia de certeza muy baja indica que los análogos de purina pueden ser inferiores a los agentes anti-TNF-α para la prevención de la recaída; sin embargo, no es posible establecer conclusiones sólidas. Se justifica la realización de investigaciones adicionales que evalúen los efectos beneficiosos y perjudiciales de la AZA y la 6-MP en comparación con otra medicación activa en la remisión de la EC inducida mediante cirugía.
La evidencia de certeza moderada indica que la AZA y la 6-MP pueden ser superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión inducida quirúrgicamente en los participantes con EC. No hubo diferencias claras en el número de recaídas clínicas cuando se compararon los análogos de purina con los agentes de 5-ASA, sin embargo, estos datos se basan en evidencia de certeza baja. Hubo evidencia de certeza muy baja de que la AZA y la 6-MP tienen más probabilidades de provocar eventos adversos más graves (EAG) y retiros debidos a un EA (certeza baja) en comparación con los agentes de 5-ASA. La evidencia de certeza muy baja indica que los análogos de purina pueden ser inferiores a los agentes anti-TNF-α; sin embargo, no es posible establecer conclusiones sólidas. Se justifica la realización de investigaciones adicionales que evalúen la eficacia y la seguridad de la AZA y la 6-MP en comparación con otra medicación activa en la remisión de la EC inducida quirúrgicamente.
La enfermedad de Crohn (EC) es una afección inflamatoria crónica recurrente y el mantenimiento de la remisión es un problema importante debido a que muchos pacientes no logran la remisión con el tratamiento médico y requieren intervenciones quirúrgicas. Se han utilizado análogos de purina como la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP) para mantener la remisión inducida quirúrgicamente en la EC, aunque la efectividad, la tolerabilidad y la seguridad de estos agentes siguen siendo polémicas.
Evaluar la eficacia y la seguridad de los análogos de purina (AZA y 6-MP) para el mantenimiento de la remisión de la EC inducida quirúrgicamente.
Se hicieron búsquedas en PubMed, MEDLINE, Embase, CENTRAL y en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de EII (Cochrane IBD Group Specialized Register) desde el inicio hasta el 26 de julio de 2018 (y desde el inicio hasta el 31 de julio de 2019). Además, se realizaron búsquedas en las listas de referencias de todos los estudios incluidos y revisiones relevantes, actas de congresos y registros de ensayos.
Se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) con una duración de al menos tres meses que reclutaron a adultos y niños con remisión de la EC inducida mediante cirugía y que compararon AZA o 6-MP con ningún tratamiento, placebo o cualquier otra intervención activa.
Dos autores evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los ensayos, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo y evaluaron la certeza de la evidencia mediante los criterios GRADE. El resultado primario fue la remisión clínica. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la recaída endoscópica, la recaída radiológica y quirúrgica, los eventos adversos (EA), los eventos adversos graves (EAG), los retiros debidos a los EA y la calidad de vida relacionada con la salud.
Se incluyeron diez ECA con un total de 928 participantes. Los participantes del estudio eran adultos reclutados en clínicas universitarias y hospitales de gastroenterología sometidos a intervenciones posoperatorias durante un período de entre 12 y 36 meses. La mayoría de los participantes del estudio fueron reclutados menos de tres meses después de la cirugía en todos los casos, excepto en un estudio en el que los participantes fueron reclutados entre seis y 24 meses después de la cirugía. Un estudio se calificó como en bajo riesgo de sesgo, seis estudios como en alto riesgo de sesgo y tres como en riesgo poco claro de sesgo.
Hubo evidencia de certeza moderada de que los análogos de purina son más eficaces para prevenir la recaída clínica que el placebo. A los 12 a 36 meses, el 51% (109/215) de los participantes con AZA/6-MP presentaron la recaída en comparación con el 64% (124/193) de los participantes que recibieron placebo (CR 0,79; IC del 95%: 0,67 a 0,92; 408 participantes; tres estudios; I² = 0%; evidencia de certeza moderada). La certeza de la evidencia con respecto a la eficacia de la AZA o la 6-MP para mantener la remisión clínica posoperatoria en comparación con los compuestos de 5-ASA fue baja. A los 12 y 24 meses, el 64% (113/177) de los participantes que recibieron análogos de purina presentaron la recaída en comparación con el 59% (101/170) de los participantes que recibieron 5-ASA (CR 1,05; IC del 95%: 0,89 a 1,24; 347 participantes; cuatro estudios; I² = 8%; evidencia de certeza baja). La certeza de la evidencia de que los análogos de purina son inferiores para prevenir la recaída clínica posquirúrgica en comparación con los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-α) fue muy baja. A los 12 y 24 meses, el 43% (29/67) de los participantes que recibieron AZA presentaron la recaída en comparación con el 14% (10/72) de los participantes que recibieron anti-TNF-α (CR 2,89; IC del 95%: 1,50 a 5,57; 139 participantes; tres estudios; I² = 0%; evidencia de certeza muy baja).
El efecto de los compuestos de análogos de purina sobre los EA en comparación con placebo o cualquier tratamiento activo fue incierto, debido a que la calidad de la evidencia varió de muy baja a baja. Después de 12 a 24 meses, el 14% (12/87) de los participantes que recibieron análogos de purina experimentaron un EA en comparación con el 10% (8/81) de los participantes que recibieron placebo (CR 1,36; IC del 95%: 0,57 a 3,27; 168 participantes; dos estudios; I² = 0%; evidencia de certeza baja). El efecto de los análogos de purina sobre los EA en comparación con los agentes de 5-ASA fue incierto. Después de 12 a 24 meses, el 41% (73/176) de los participantes que recibieron análogos de purina tuvieron un EA en comparación con el 47% (81/171) de los participantes que recibieron 5-ASA (CR 0,89; IC del 95%: 0,74 a 1,07; 346 participantes; cuatro estudios; I² = 15%; evidencia de certeza baja). No se conoce el efecto de los análogos de purina sobre los EA en comparación con los agentes anti-TNF-α. A los 12 a 24 meses, el 57% (32/56) de los participantes que recibieron AZA tuvieron un EA en comparación con el 51% (31/61) de los participantes que recibieron anti-TNF-α (CR 1,13; IC del 95%: 0,83 a 1,53; 117 participantes; 2 estudios; I² = 0%; evidencia de certeza baja). Los participantes que recibieron análogos de purina presentaron una mayor probabilidad que los participantes que recibieron 5-ASA de tener un EAG (CR 3,39; IC del 95%: 1,26 a 9,13; 311 participantes; 3 estudios; I² = 9%; evidencia de certeza muy baja), o de retirarse debido a un EA (CR 2,21; IC del 95%: 1,28 a 3,81; 425 participantes; 5 estudios; I² = 0%; evidencia de certeza baja). Los EA informados con mayor frecuencia en todos los estudios incluyeron leucopenia, artralgia, dolor abdominal o intolerancia epigástrica grave, elevación de las enzimas hepáticas, náuseas y vómitos, pancreatitis, anemia, nasofaringitis y flatulencia.
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