Antecedentes
El cáncer de pulmón es el más frecuente en el mundo. A menudo ya se ha diseminado cuando se diagnostica. Por lo tanto, la cirugía no suele ser posible y se suele necesitar un tratamiento farmacológico, a menudo quimioterapia. El tipo más común de cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Alrededor del 10% al 15% de los pacientes con CPCNP tendrá un tipo específico de cáncer conocido como positivo al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR M+), en el que se producen cambios dentro de las células cancerosas en los genes que controlan el crecimiento tumoral. En esta revisión se analizaron los nuevos tratamientos que se pueden dirigir al CPCNP EGFR M+ para determinar cuán bien funcionan.
Objetivos
El objetivo de esta revisión fue determinar si las personas a las que se les administraron tratamientos dirigidos al CPCNP EGFR M+ viven más tiempo y tienen una mejor calidad de vida relacionada con la salud que las que reciben quimioterapia estándar.
Características de los ensayos
Se encontraron 22 ensayos que analizaron cinco medicamentos diferentes dirigidos al EGFR y los compararon con el tratamiento estándar con quimioterapia: erlotinib, gefitinib, afatinib, icotinib y el anticuerpo cetuximab. Se incluyeron los ensayos que proporcionaron resultados hasta el 27 de julio de 2020.
Resultados
Los resultados mostraron que las personas a las que se les administró erlotinib, gefitinib, afatinib o icotinib tienen más tiempo antes de que el cáncer progrese y presentan menos efectos secundarios que las que reciben quimioterapia estándar. Sin embargo, no fue posible asegurar si las personas a las que se les administró erlotinib, afatinib o icotinib vivieron más tiempo que las que recibieron quimioterapia estándar.
Conclusión
El erlotinib, el gefitinib, el afatinib y el icotinib retrasan la diseminación adicional del cáncer de pulmón EGFR M+ y mejoran la calidad de vida relacionada con la salud. Administrar cetuximab con quimioterapia no mejora el control de este tipo de cáncer ni prolonga la vida en comparación con la quimioterapia sola.
El erlotinib, el gefitinib, el afatinib y el icotinib son sustancias activas en pacientes con CPNM EGFR M+ y demostraron aumentar la tasa de respuesta tumoral y prolongar la SSP en comparación con la quimioterapia citotóxica. Se encontró un efecto beneficioso del ITK en comparación con la quimioterapia citotóxica en cuanto a los efectos adversos y la calidad de vida relacionada con la salud. Se encontró evidencia limitada de un aumento en la SG con ITK en comparación con la quimioterapia estándar, pero la mayoría de los ensayos incluidos permitieron que los participantes cambiaran de tratamiento según la progresión de la enfermedad, lo que tendrá un efecto de confusión sobre cualquier análisis de la SG. Los ITK de fármaco único siguen siendo el tratamiento de referencia y el beneficio de combinar un ITK con quimioterapia todavía no está claro, ya que la evidencia se basa en un escaso número de pacientes. La quimioterapia citotóxica es menos eficaz en el CPNM EGFR M+ que el erlotinib, el gefitinib, el afatinib o el icotinib y se asocia con mayor toxicidad. No hay datos que apoyen el uso del tratamiento con anticuerpos monoclonales. El icotinib no está disponible fuera de China.
La mutación positiva (M+) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es un subtipo importante de cáncer de pulmón que incluye del 10% al 15% de los tumores no escamosos. Este subtipo es más frecuente en las mujeres que en los hombres, está menos asociado al tabaquismo, pero aparece a una edad más temprana que los tumores esporádicos.
Evaluar la efectividad clínica de los tratamientos dirigidos al EGFR con una única sustancia o una combinación, utilizados en el tratamiento de primera línea de las personas con CPNM EGFR M+ localmente avanzado o metastásico en comparación con otros productos quimioterapéuticos citotóxicos (CTX) administrados solos o combinados, o el mejor tratamiento médico de apoyo (cuidados paliativos). Los desenlaces principales fueron la supervivencia general y la supervivencia sin progresión. Los desenlaces secundarios incluyeron la tasa de respuesta, el alivio de los síntomas, la toxicidad y la calidad de vida relacionada con la salud.
Se realizaron búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Register of Controlled Trials, CENTRAL) (2020, número 7), MEDLINE (1946 hasta el 27 de julio de 2020), Embase (1980 hasta el 27 de julio de 2020) e ISI Web of Science (1899 hasta el 27 de julio de 2020). También se hicieron búsquedas en los resúmenes de congresos de la American Society for Clinical Oncology y la European Society for Medical Oncology (julio de 2020); los envíos del Evidence Review Group al National Institute for Health and Care Excellence; y las listas de referencias de artículos identificados.
Ensayos controlados aleatorizados de grupos paralelos que compararon sustancias dirigidas al EGFR (solas o combinadas con productos citotóxicos o cuidados paliativos) con la quimioterapia citotóxica (única o doble) o los cuidados paliativos en pacientes con CPNM EGFR M+ localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV), que nunca habían recibido quimioterapia y no aptos para el tratamiento con intención curativa.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, identificaron los artículos, extrajeron los datos y realizaron la evaluación del riesgo de sesgo. Los metanálisis se realizaron mediante un modelo de efectos fijos, a menos que hubiera una heterogeneidad considerable, en cuyo caso también se realizó un análisis de efectos aleatorios como análisis de sensibilidad.
Veintidós ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Diez de estos reclutaron exclusivamente a personas con CPNM EGFR M+; los ensayos restantes reclutaron a una población mixta y presentaron resultados para las personas con CPNM EGFR M+ como análisis de subgrupos. El número de participantes con tumores EGFR M+ incluyó 3023, de los cuales unos 2563 fueron de origen asiático.
Los datos de la supervivencia general (SG) mostraron resultados inconsistentes entre los ensayos incluidos que compararon tratamientos dirigidos al EGFR frente a la quimioterapia citotóxica o el placebo.
El erlotinib se utilizó en ocho ensayos, el gefitinib en nueve, el afatinib en dos, el cetuximab en dos y el icotinib en uno. Los resultados del ensayo FASTACT 2 indican un efecto clínico beneficioso en la SG de los participantes tratados con erlotinib más quimioterapia citotóxica en comparación con la quimioterapia citotóxica sola, al igual que el ensayo Han 2017 del gefitinib más quimioterapia citotóxica, pero ambos resultados se basaron en un escaso número de participantes (n = 97 y 122, respectivamente).
Para la supervivencia sin progresión (SSP), un análisis agrupado de cuatro ensayos mostró evidencia de un efecto clínico beneficioso del erlotinib en comparación con la quimioterapia citotóxica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,31; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,25 a 0,39; 583 participantes; evidencia de certeza alta). Un análisis agrupado de dos ensayos de gefitinib versus paclitaxel más carboplatino mostró evidencia de un efecto clínico beneficioso en la SSP del gefitinib (CRI 0,39; IC del 95%: 0,32 a 0,48; 491 participantes; evidencia de certeza alta), y un análisis conjunto de dos ensayos de gefitinib versus pemetrexed más carboplatino con mantenimiento con pemetrexed también mostró evidencia de un efecto clínico beneficioso en la SSP del gefitinib (CRI 0,59; IC del 95%: 0,46 a 0,74; 371 participantes; evidencia de certeza moderada). El afatinib mostró evidencia de un efecto clínico beneficioso en la SSP en comparación con la quimioterapia en un análisis agrupado de dos ensayos (CRI 0,42; IC del 95%: 0,34 a 0,53, 709 participantes; evidencia de certeza alta). Todos los ensayos, excepto uno pequeño, mostraron una mejoría correspondiente en la tasa de respuesta con el inhibidor de la tirosina quinasa (ITK) en comparación con la quimioterapia.
Los eventos adversos grado 3/4 notificados habitualmente asociados con la monoterapia con afatinib, erlotinib, gefitinib e icotinib fueron erupción cutánea y diarrea. La mielosupresión fue sistemáticamente peor en los grupos de quimioterapia, y la fatiga y la anorexia también se asociaron con algunas quimioterapias.
Siete ensayos informaron sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la mejoría de los síntomas mediante metodologías diferentes. Para el erlotinib, el gefitinib, y el afatinib, dos ensayos mostraron mejoría en uno o más índices para el ITK en comparación con la quimioterapia.
La calidad de la evidencia fue alta para las comparaciones de erlotinib y gefitinib con quimioterapia citotóxica y para la comparación de afatinib con quimioterapia citotóxica.
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