Pregunta de la revisión
¿Cómo afectan los medicamentos (o combinaciones de medicamentos) para corregir el defecto básico de la variante genética más frecuente que causa la fibrosis quística (FQ) (F508del) a los desenlaces importantes para las personas con FQ, como la supervivencia, la calidad de vida (CdV), la función pulmonar y la seguridad?
Mensajes clave
Falta evidencia que respalde la monoterapia y existe evidencia limitada para respaldar el tratamiento doble para las personas con FQ con la variante genética F508del. Se encontraron diferencias importantes en los desenlaces clave, con menos efectos secundarios no deseados en los estudios de tratamiento triple en comparación con una combinación de medicamentos de tratamiento doble (lumacaftor más ivacaftor).
Se necesitan más investigaciones para evaluar las combinaciones de tratamiento triple en niños y para controlar sus perfiles de seguridad a largo plazo.
¿Cómo corregirían los medicamentos (o combinaciones de medicamentos) el defecto básico de la variante genética más frecuente causante de la FQ (F508del)?
El gen de la FQ fabrica una proteína que ayuda en el movimiento de las sales a través de las células en muchas partes de cuerpo. Más del 80% de las personas con FQ tienen al menos una copia de la variante genética F508del, lo que significa que producen una longitud completa de esta proteína, pero esta no puede moverse a través de la célula correctamente. Los experimentos de laboratorio indican que si esta proteína alcanza la pared celular, podría funcionar, restaurar el movimiento de las sales y corregir los problemas crónicos presentados por las personas con FQ.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quiso averiguar cómo afectan a sus vidas los medicamentos (o combinaciones de medicamentos) utilizados para tratar a personas de cualquier edad que presentan la variante genética F508del. ¿Se asocian estos medicamentos a efectos secundarios indeseables?
¿Qué se hizo?
Se buscaron e incluyeron los estudios que analizaron los medicamentos (y las combinaciones de medicamentos) utilizados para tratar a las personas con FQ con al menos una copia de la variante genética causante de FQ más frecuente (F508del) en comparación con los medicamentos de control.
Los resultados de estos estudios se compararon y resumieron, y la confianza en la evidencia se calificó según factores como los métodos y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se incluyeron 34 estudios con 4781 personas con FQ y que duraron entre 1 día y 48 semanas; todos los estudios compararon un tratamiento farmacológico activo con un placebo (medicamento sin tratamiento activo). No se dispone de información suficiente para decidir si 14 estudios deben incluirse o no y ocho estudios aún no han finalizado.
Ocho estudios analizaron el tratamiento con un único medicamento (monoterapia). Estos estudios no informaron sobre muertes ni mejorías clínicamente relevantes en las puntuaciones de la calidad de vida (CdV). No hubo evidencia suficiente para mostrar un efecto sobre la actividad pulmonar. Todos los estudios informaron sobre los efectos secundarios; hubo una amplia variedad de efectos secundarios notificados por un bajo número de participantes en los estudios.
Hubo 16 estudios que evaluaron una combinación de dos medicamentos (tratamiento doble): tezacaftor junto con ivacaftor o lumacaftor junto con ivacaftor. Un participante que tomaba tezacaftor junto con ivacaftor falleció, pero no se consideró que estuviera relacionado con el tratamiento. Ambos tratamientos dobles mejoraron la calidad de vida y la actividad pulmonar; también se redujeron las tasas de exacerbaciones pulmonares (reagudización de los síntomas). Ningún tratamiento doble se relacionó con efectos secundarios graves, aunque las personas que comenzaron el tratamiento con lumacaftor junto con ivacaftor sufrieron dificultad respiratoria durante una a dos semanas que generalmente se resolvió sin tratamiento adicional . Hubo una mayor preocupación en cuanto a que en los estudios más largos algunas personas que recibieron lumacaftor junto con ivacaftor presentaron un ascenso en la presión arterial. Dos personas (de más de 500) llegaron a interrumpir el tratamiento con lumacaftor junto con ivacaftor debido a la elevada presión arterial. Estos efectos secundarios no se informaron para la combinación de tezacaftor junto con ivacaftor.
Hubo 11 estudios que evaluaron diferentes combinaciones de tres medicamentos (tratamiento triple). Las combinaciones se basaron en tezacaftor con ivacaftor (o deutivacaftor, que es una versión similar pero químicamente alterada del ivacaftor) y los investigadores añadieron después elexacaftor, VX-659, VX-440 o VX-152 y los compararon con un triple placebo, o tezacaftor con ivacaftor y un placebo. Algunos estudios dividieron los grupos por tratamiento y también por diferentes variantes genéticas. Ningún estudio informó sobre ninguna muerte. Los tratamientos triples mejoraron las puntuaciones de CdV y actividad pulmonar en todas las comparaciones, sin mostrar diferencia en el número ni la gravedad de los efectos secundarios. Menos personas con dos copias de F508del que tomaron elexacaftor junto con tezacaftor junto con ivacaftor experimentaron una exacerbación pulmonar que las que tomaron el tratamiento de control.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La certeza de la evidencia varió de incierta a muy segura, pero existe confianza en la evidencia para la mayoría de los resultados. Aunque en general los estudios proporcionaron pocos detalles sobre su diseño, por lo que no fue posible emitir juicios claros sobre posibles sesgos, hubo menos dudas con los estudios más amplios y recientes. Algunos de los hallazgos se basan en estudios que fueron demasiado pequeños para mostrar efectos importantes y los resultados de 16 estudios podrían no ser aplicables a todas las personas con FQ debido a que solo incluyeron a personas de cierta edad (por ejemplo, solo adultos o solo niños). Además, un estudio tenía un diseño inusual en el que las personas recibían monoterapia y posteriormente un tratamiento doble.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
Esta revisión actualiza la revisión anterior. La última búsqueda de evidencia fue el 28 de noviembre de 2022.
No hay evidencia suficiente de que la monoterapia correctora tenga efectos clínicamente importantes en personas con FQ con F508del/F508del.
Los datos adicionales de esta revisión redujeron la evidencia de la eficacia del tratamiento doble; estos agentes ya no pueden considerarse como tratamiento estándar. Su uso podría ser apropiado en circunstancias excepcionales (p. ej., si no se tolera el tratamiento triple o por la edad). Ambos tratamientos dobles (lumacaftor-ivacaftor, tezacaftor-ivacaftor) dieron lugar a mejorías pequeñas similares en la CdV y la función respiratoria con tasas más bajas de exacerbación pulmonar. Aunque las magnitudes del efecto para la CdV y el VEF 1 siguen favoreciendo el tratamiento, se han reducido en comparación con los hallazgos anteriores. La combinación lumacaftor-ivacaftor se asoció con un aumento de la disnea transitoria temprana y aumentos a más largo plazo de la presión arterial (no observados con la combinación tezacaftor-ivacaftor). La combinación tezacaftor-ivacaftor tiene un perfil de seguridad mejor, aunque faltan datos de los niños menores de 12 años. En esta población, el lumacaftor-ivacaftor tuvo una marcada repercusión sobre la función respiratoria sin problemas de seguridad inmediatos evidentes, pero este hecho se debe sopesar con el aumento de la presión arterial y la disnea observadas en los datos a más largo plazo de los adultos al considerar la combinación lumacaftor-ivacaftor.
Los datos de los ensayos de tratamiento triple muestran mejoras en varios desenlaces clave, como el VEF 1 y la CdV. Es probable que haya poca o ninguna diferencia en los eventos adversos del tratamiento triple (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor; VX-659-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor; VX-440-tezacaftor-ivacaftor; VX-152-tezacaftor-ivacaftor) en personas con FQ con una o dos variantes F508del de 12 años o más (evidencia de certeza moderada). Se necesitan más ECA en niños menores de 12 años y en personas con una afectación pulmonar más grave.
La fibrosis quística (FQ) es una afección habitual que acorta la esperanza de la vida causada por una variante de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (“cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”; CFTR). La variante F508del de clase II de la CFTR es la variante más frecuente que causa FQ (se encuentra en hasta el 90% de las personas con la enfermedad). La variante F508del carece de la importante función de la CFTR: la proteína defectuosa es degradada antes de alcanzar la membrana celular, donde debe estar para efectuar el transporte transepitelial de las sales. La terapia correctiva podría beneficiar a muchas personas con FQ. Esta revisión evalúa los correctores únicos (monoterapia) y cualquier combinación de correctores (con más frecuencia lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor, VX-659, VX-440 o VX-152) y un potenciador (p. ej., ivacaftor) (terapia dobles y triples).
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales clínicamente importantes de los correctores del CFTR (con o sin potenciadores) en personas con FQ de cualquier edad con mutaciones del CFTR de clase II (con más frecuencia F508del).
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos Cochrane de Fibrosis quística (28 de noviembre de 2022), en las listas de referencias de artículos pertinentes y en registros de ensayos en línea (3 de diciembre de 2022).
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) (diseño paralelo) que compararon correctores del CFTR con control en personas con FQ con mutaciones de clase II.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo y la evaluaron la certeza de la evidencia (GRADE); se estableció contacto con los investigadores para solicitar datos adicionales.
Se incluyeron 34 ECA (4781 participantes), con una duración de entre 1 día y 48 semanas; la extensión de dos estudios del lumacaftor-ivacaftor proporcionó datos de seguridad adicionales a las 96 semanas (1029 participantes). Se evaluaron ocho ECA de monoterapia (344 participantes) (4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat y FDL169), 16 ECA de tratamiento doble (2627 participantes) (lumacaftor-ivacaftor o tezacaftor-ivacaftor) y 11 ECA de tratamiento triple (1804 participantes) (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor; VX-659-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor; VX-440-tezacaftor-ivacaftor; VX-152-tezacaftor-ivacaftor). Los participantes en 21 ECA tenían el genotipo F508del/F508del; en siete ECA tenían F508del/mínima función (MF); en un ECA, genotipos F508del/gating; en un ECA, genotipos F508del/F508del o F508del/función residual; en un ECA genotipos F508del/gating o F508del/función residual, y en tres ECA genotipos F508del/F508del o F508del/MF.
Las valoraciones del riesgo de sesgo variaron en las diferentes comparaciones. Los resultados de 16 ECA podrían no ser aplicables a todas las personas con FQ debido a los límites de edad (p. ej., adultos solamente) o a los diseños no estándares (conversión de la monoterapia al tratamiento combinado).
Monoterapia
Los investigadores no notificaron muertes ni mejorías clínicamente relevantes en la calidad de vida (CdV). No hubo evidencia suficiente para determinar efectos sobre la función pulmonar.
Ningún ECA de monoterapia controlado con placebo mostró diferencias en los efectos adversos (EA) leves, moderados o graves; es difícil evaluar la relevancia clínica de estos eventos debido a la variedad de los mismos y al escaso número de participantes (todos F508del/F508del).
Tratamiento doble
En el grupo tezacaftor-ivacaftor hubo una muerte (considerada como no relacionada con el fármaco del estudio). Las puntuaciones de la CdV (dominio respiratorio) favorecieron tanto al tratamiento con lumacaftor-ivacaftor como al tratamiento con tezacaftor-ivacaftor en comparación con placebo en todos los puntos temporales (evidencia de certeza moderada). A los seis meses, el cambio relativo en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF 1 ) teórico, mejoró con todas los tratamientos combinados dobles en comparación con el placebo (evidencia de certeza moderada).
Más personas con FQ comunicaron disnea transitoria temprana con lumacaftor-ivacaftor (odds ratio [OR] 2,05; intervalo de confianza [IC] del 99%: 1,10 a 3,83; I 2 = 0%; dos estudios, 739 participantes; evidencia de calidad alta). A lo largo de 120 semanas (período de estudio inicial y seguimiento) la presión arterial sistólica aumentó en 5,1 mmHg y la presión arterial diastólica en 4,1 mmHg con la combinación de lumacaftor-ivacaftor 400 mg dos veces al día (80 participantes). Los ECA de tezacaftor-ivacaftor no informaron estos efectos adversos.
Las tasas de exacerbaciones pulmonares disminuyeron en las personas con FQ que recibieron tratamientos adicionales al ivacaftor en comparación con placebo (todos evidencia de certeza moderada): lumacaftor 600 mg (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,70; IC del 95%: 0,57 a 0,87; I 2 = 0%; dos estudios, 739 participantes); lumacaftor 400 mg (CRI 0,61; IC del 95%: 0,49 a 0,76; I 2 = 0%; dos estudios, 740 participantes); y tezacaftor (CRI 0,64; IC del 95%:0,46 a 0,89; un estudio, 506 participantes).
Tratamiento triple
Ningún estudio declaró que hubiesen muertes (evidencia de certeza alta). El resto de la evidencia fue de certeza baja a moderada. Es probable que las puntuaciones del dominio respiratorio de CdV mejoraran con el tratamiento triple en comparación con el control a los seis meses (seis estudios). Es probable que hubiera un mayor cambio relativo y absoluto en el VEF 1 teórico con el tratamiento triple (cuatro estudios en todas las combinaciones). Es probable que el cambio absoluto en el VEF 1 teórico fuera mayor para los participantes con F508del/MF que tomaron elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor en comparación con placebo (diferencia de medias 14,30; IC del 95%: 12,76 a 15,84; 1 estudio, 403 participantes; evidencia de certeza moderada), con resultados similares para otras combinaciones de fármacos y genotipos. Hubo poca o ninguna diferencia en los eventos adversos entre el tratamiento triple y el control (10 estudios). Ningún estudio informó del tiempo transcurrido hasta la siguiente exacerbación pulmonar, pero menos participantes F508del/F508del experimentaron una exacerbación pulmonar con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor a las cuatro semanas (OR 0,17; IC del 99%: 0,06 a 0,45; 1 estudio, 175 participantes) y a las 24 semanas (OR 0,29; IC del 95%: 0,14 a 0,60; 1 estudio, 405 participantes); se observaron resultados similares en otras combinaciones de triple terapia y genotipo.
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