Pregunta de la revisión
Se revisaron las pruebas en cuanto a la efectividad y la seguridad del fulvestrant para prolongar el tiempo sin evolución adicional del cáncer en las pacientes con cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas. Se hallaron nueve estudios que evaluaron si el fulvestrant es superior a otras opciones terapéuticas.
Antecedentes
Un 70% de los casos de cáncer de mama son sensibles a las hormonas, y hay diversas terapias endocrinas que disminuyen o inhiben las hormonas femeninas para tratar este cáncer. El fulvestrant es una de estas terapias endocrinas y puede usarse para el tratamiento del cáncer de mama sensible a las hormonas mediante el bloqueo del estrógeno. Se administra en inyección mensual para las pacientes con enfermedad avanzada. Se habla de enfermedad avanzadas cuando el cáncer primario en la mama se ha propagado para comprometer en gran medida los ganglios linfáticos, crecido hasta un tamaño considerablemente grande (estadio III) o cuando se ha propagado más allá de la mama y los ganglios linfáticos a otros tejidos u órganos, o ambos (estadio IV). El objetivo del tratamiento en estos contextos es mejorar la calidad de vida, reducir los síntomas causados por el cáncer y prolongar la vida. Debe señalarse que los estudios examinados en esta revisión usaron, en su mayoría, una dosis inferior de fulvestrant (250 mg) en comparación con la dosis estándar actual, más efectiva, y aprobada de 500 mg.
Características de los estudios
Las pruebas están actualizadas hasta 7 julio 2015. La revisión identificó nueve ensayos clínicos que compararon la efectividad y la seguridad del fulvestrant con otros tratamientos habituales para el cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas, y agrupó los datos de estos ensayos para analizar el conjunto total de datos. Se analizaron tres terapias endocrinas diferentes como fármacos de comparación con fulvestrant. Dos de estos fármacos fueron los inhibidores de la aromatasa anastrozol y exemestano, que disminuyen los niveles de estrógeno en las pacientes posmenopáusicas, y el tercero fue tamoxifeno, que actúa bloqueando el estrógeno. Cuatro de los estudios fueron en el contexto de primera línea, lo que significa que el fulvestrant se examinó en comparación con estas terapias endocrinas como tratamiento inicial para la enfermedad avanzada. Cinco de los estudios analizaron fulvestrant como segunda línea u otro contexto, es decir, cuando las pacientes progresaron tras un tratamiento inicial anterior para la enfermedad avanzada. Dos estudios examinaron fulvestrant en combinación con anastrozol versus anastrozol solo, y los otros siete estudios compararon fulvestrant solo con otros fármacos de comparación.
Resultados clave
Se encontró que el fulvestrant fue al menos tan efectivo como los otros tres terapias endocrinas habituales para el tratamiento del cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas, y es quizás más efectivo en la nueva dosis estándar de 500 mg, en lugar de la dosis inferior de 250 mg, que se usó previamente y que se examinó en todos los estudios incluidos, excepto uno. También se encontró que la combinación de fulvestrant con un inhibidor de la aromatasa no mejoró la efectividad y tampoco la efectividad cuando el fulvestrant se usó como primer tratamiento tras el diagnóstico de enfermedad avanzada o después de otra terapia endocrina. Esta situación se evidenció en el análisis de datos agrupados para el tiempo de supervivencia libre de progresión del cáncer y la tasa de reducción o estabilización tumoral debida al fulvestrant en comparación con las otras terapias endocrinas. Además, las pacientes tratadas con fulvestrant no presentaron efectos secundarios peores que las que recibieron las terapias endocrinas de comparación, y la calidad de vida fue equivalente en ambos grupos de pacientes.
Por lo tanto, puede considerarse al fulvestrant como un tratamiento efectivo y seguro para las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas, cuando está indicado la terapia endocrina.
Calidad de las pruebas
Todos los estudios fueron de alta calidad.
Para las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas, el fulvestrant es al menos tan efectivo y seguro como las terapias endocrinas de comparación en los estudios incluidos. Sin embargo, el fulvestrant puede ser más efectivo que los tratamientos actuales cuando se administra la dosis de 500 mg, aunque esta dosificación mayor se usó en sólo uno de los nueve estudios incluidos en la revisión. No se observó ninguna ventaja con el tratamiento de combinación, y el fulvestrant fue igual de efectivo que los tratamientos de control como primera y segunda línea. La revisión demuestra que el fulvestrant es un tratamiento sistémico seguro y efectivo, y puede considerarse una opción válida en la secuencia de tratamientos para las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas.
El fulvestrant es un antagonista selectivo de los receptores de estrógeno (ASRE), que bloquea la proliferación de células del cáncer de mama. De este modo, se convierte en una terapia endocrina efectiva para pacientes con cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas. El objetivo del tratamiento sistémico en este contexto es reducir los síntomas, mejorar la calidad de vida y aumentar el tiempo de supervivencia.
Evaluar la eficacia y la seguridad del fulvestrant para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico sensible a las hormonas en pacientes posmenopáusicas, comparado con otros agentes endocrinos estándar.
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP), y ClinicalTrials.gov el 7 julio 2015. También se hicieron búsquedas en las principales actas de congresos (American Society of Clinical Oncology (ASCO) y San Antonio Breast Cancer Symposium) y guías de práctica de los principales grupos de oncología (ASCO, European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network y Cancer Care Ontario). Se hicieron búsquedas manuales en las listas de referencias de los estudios relevantes.
Para el análisis, se incluyeron ensayos controlados aleatorios que incorporaron a pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado sensible a las hormonas (clasificaciones TNM: estadios III A, III B y III C) o cáncer de mama metastásico (clasificación TNM: estadio IV) con un grupo de intervención de fulvestrant con o sin otro tratamiento oncológico estándar.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos de los ensayos identificados en las búsquedas, realizaron evaluaciones del "riesgo de sesgo" de los estudios incluidos y evaluaron la calidad general de la evidencia utilizando el enfoque GRADE. Los datos de resultado extraídos de estos ensayos para los análisis y la revisión fueron: la supervivencia libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión (TP) o el tiempo hasta el fracaso del tratamiento, la supervivencia general, la tasa de beneficio clínico, la toxicidad y la calidad de vida. Se utilizó el modelo de efectos fijos para el metanálisis, siempre que fue posible.
Se incluyeron nueve estudios aleatorios con 4514 pacientes para el metanálisis y la revisión. Los resultados generales para la variable principal de evaluación de SLP indicaron que las pacientes que recibieron fulvestrant tuvieron un resultado al menos igual de positivo que los grupos control (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,95; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,89 a 1,02; P = 0,18, I2= 56%, 4258 mujeres, nueve estudios, pruebas de alta calidad). En el estudio de alta calidad que examinó el fulvestrant, en la dosis aprobada y ahora estándar de 500 mg, versus el anastrozol, las pacientes tratadas con fulvestrant 500 mg tuvieron mejores resultados que con anastrozol; CRI para el TP de 0,66 (IC del 95%: 0,47 a 0,93; 205 pacientes) y CRI para la supervivencia general de 0,70 (IC del 95%: 0,50 a 0,98; 205 pacientes). No hubo diferencias en la SLP cuando el fulvestrant se usó en combinación con otra terapia endocrina ni como tratamiento de primera ni segunda línea, en comparación con los tratamientos de control: para la monoterapia, CRI 0,97 (IC del 95%: 0,90 a 1,04) versus CRI 0,87 (IC del 95%: 0,77 a 0,99) para el tratamiento combinado en comparación con el control; CRI 0,93 (IC del 95%: 0,84 a 1,03) para el tratamiento de primera línea y CRI 0,96 (IC del 95%: 0,88 a 1,04) para el tratamiento de segunda línea.
En términos generales, no hubo diferencias entre el tratamiento con fulvestrant y el control en la tasa de beneficio clínico (cociente de riesgos [CR] 1,03; IC del 95%: 0,97 a 1,10; P = 0,29, I2= 24%; 4105 pacientes, nueve estudios, pruebas de alta calidad) o la supervivencia general (CRI 0,97; IC del 95%: 0,87 a 1,09; P = 0,62, I2 = 66%; 2480 pacientes, cinco estudios, pruebas de alta calidad). No hubo diferencias significativas en la toxicidad vasomotora (CR 1,02; IC del 95%: 0,89 a 1,18; 3544 pacientes, ocho estudios, pruebas de alta calidad), la artralgia (CR 0,96; IC del 95%: 0,86 a 1,09; 3244 pacientes, siete estudios, pruebas de alta calidad) y la toxicidad ginecológica (CR 1,22; IC del 95%: 0,94 a 1,57; 2848 mujeres, seis estudios, pruebas de alta calidad). Cuatro estudios informaron la calidad de vida: ninguno informó una diferencia entre los brazos de fulvestrant y de control, aunque no se presentaron datos específicos.