¿Cuál era el objetivo de esta revisión?
Los objetivos de esta revisión Cochrane fueron determinar si la capecitabina es más útil en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos o negativos, y ver si su efecto difiere según lo avanzado que esté el cáncer. Se recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder esta pregunta.
¿Qué se estudió en la revisión?
La capecitabina es un medicamento contra el cáncer de mama en forma de pastillas que tiene relativamente pocos efectos secundarios en muchas personas y puede controlar los casos de cáncer de mama avanzado, a veces durante largos períodos. Algunos ensayos destinados a detener la reaparición del cáncer tras el tratamiento del cáncer de mama precoz también indican efectos beneficiosos modestos al agregar capecitabina. Se comparó el uso de la capecitabina en el cáncer de mama como tratamiento paliativo (enfermedad metastásica o avanzada incurable), como tratamiento neoadyuvante (antes de la cirugía para el cáncer de mama precoz) y como tratamiento adyuvante (después de la cirugía para el cáncer de mama precoz). Se encontraron en total 26 estudios, 12 estudios en el contexto metastásico, seis en el de neoadyuvancia y ocho en el de adyuvancia. Se encontró que el tratamiento con capecitabina se agregó de diferentes maneras en distintos ensayos. Estas variantes se podían clasificar como monoterapia, en la que la capecitabina sola se comparó con otro tratamiento (a menudo otro medicamento único); sustitución, en la que la capecitabina se administró en lugar de otro fármaco dentro de un tratamiento farmacológico combinado; y adición, en la que la capecitabina se agregó al tratamiento estándar con uno o más fármacos.
Mensajes clave
En el contexto de la enfermedad avanzada, se produjo un modesto aumento del tiempo hasta la progresión del cáncer (el tiempo durante el cual se detuvo el crecimiento del cáncer) con el agregado de capitalina en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos, pero no en el cáncer con receptores hormonales negativos, aunque no se observaron efectos beneficiosos en la supervivencia en los dos grupos. Sin embargo, cuando se desglosa según la forma en la que se agregó capecitabina al régimen, el agregado de capecitabina a otra quimioterapia fue más efectiva y demostró un mayor tiempo hasta la progresión en ambos grupos, así como una mayor supervivencia en los cánceres con receptores hormonales positivos.
En el contexto neoadyuvante, los regímenes de quimioterapia con capecitabina no mostraron diferencias en comparación con los regímenes de quimioterapia sin capecitabina; no hubo un impacto significativo en la tasa de respuesta patológica completa (la proporción de pacientes en las que el tratamiento ha erradicado todos los rastros de cáncer en la mama en el momento de la cirugía), en la supervivencia sin enfermedad (el número de personas que permanecen sin cáncer en un momento determinado después de la cirugía), o en la supervivencia general, independientemente del subgrupo de receptores hormonales.
En el contexto de adyuvancia, cuando se examinaron todas las pacientes en conjunto hubo un pequeño efecto beneficioso en la supervivencia general con los regímenes de quimioterapia con capecitabina en comparación con los que no la contienen. En los cánceres de mama triple negativo y con receptores hormonales negativos, las reducciones de las tasas de reaparición del cáncer y de las muertes por cáncer de mama fueron sustanciales para los regímenes de quimioterapia con capecitabina, en comparación con los regímenes sin capecitabina. En cambio, en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos, no hubo un impacto significativo de la capecitabina en las tasas de retorno del cáncer, ni en las muertes por cáncer.
Los efectos secundarios habituales de la capecitabina fueron los esperados; los más comunes fueron la diarrea y el síndrome mano-pie (enrojecimiento, tirantez y molestias o dolor en las plantas y las palmas).
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Los autores de la revisión buscaron estudios publicados hasta junio de 2019.
En resumen, solo se observó un efecto beneficioso moderado en la SSP al incluir la capecitabina en los cánceres con receptores hormonales positivos, en los estudios metastásicos. No se observaron efectos beneficiosos de la capecitabina para la RPC en general o en los subgrupos de receptores hormonales cuando se incluyó en el tratamiento neoadyuvante. Por el contrario, el agregado de capecitabina en el contexto adyuvante dio lugar a una mejoría de los desenlaces de la SG y la SSE en el cáncer con receptores hormonales negativos. Los estudios futuros deberían estratificar por receptores hormonales y estado del cáncer de mama triple negativo (CMTN) para aclarar los efectos diferenciales de la capecitabina en estos subgrupos en todos los escenarios de tratamiento, y así guiar de forma óptima la inclusión de la capecitabina.
Los análisis retrospectivos indican que la capecitabina podría tener una actividad superior en el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos respecto a los negativos. Esta revisión examinó la veracidad de dicho hallazgo y exploró si esta actividad diferencial se extiende al cáncer de mama precoz.
Evaluar los efectos de los regímenes de quimioterapia que contienen capecitabina en comparación con los regímenes que no contienen capecitabina en las mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos versus receptores hormonales negativos en los tres principales escenarios de tratamiento: neoadyuvancia, adyuvancia y metastásico.
El 4 de junio de 2019 se hicieron búsquedas en el Registro especializado del Grupo Cochane de Cáncer de mama (Cochrane Breast Cancer Group), el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL: 2019, Número 5) en la Biblioteca Cochrane; MEDLINE, Embase, la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud y ClinicalTrials.gov.
Ensayos controlados aleatorizados que examinaron los regímenes de quimioterapia con capecitabina sola o en combinación con otros agentes versus un régimen control o similar sin capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama en cualquier estadio. La medida de desenlace principal para los ensayos en un contexto metastásico y de adyuvancia fue la supervivencia general (SG), y para los estudios de neoadyuvancia la respuesta patológica completa (RPC).
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo y la certeza de la evidencia mediante el método GRADE. Se obtuvieron los cociente de riesgos instantáneos (CRI) para los desenlaces de tiempo transcurrido hasta el evento, y los odds ratios (OR) para los desenlaces dicotómicos, y el metanálisis se realizó mediante un modelo de efectos fijos.
Se incluyeron 26 estudios con datos de desenlaces según el receptor hormonal: 12 estudios en contexto metastásico (n = 4325), seis ensayos de neoadyuvancia (n = 3152) y ocho estudios adyuvantes (n = 13 457).
El tratamiento con capecitabina se agregó de diferentes maneras en los estudios. Dichos tratamientos se podrían clasificar como capecitabina sola en comparación con otro tratamiento, sustitución con capecitabina como parte de la quimioterapia de control y capecitabina agregada a la quimioterapia de control.
En el contexto metastásico, el efecto de la capecitabina fue heterogéneo entre los tumores con receptores hormonales positivos y negativos. En cuanto a la SG, no se observaron diferencias entre los regímenes con capecitabina y los que no la contenían en todas las participantes en conjunto (CRI 1,01; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,98 a 1,05; 12 estudios, 4325 participantes; evidencia de certeza alta), en aquellas con enfermedad con receptores hormonales positivos (CRI 0,93; IC del 95%: 0,84 a 1,04; siete estudios, 1834 participantes; evidencia de certeza alta) y en aquellas con enfermedad con receptores hormonales negativos (CRI 1,00; IC del 95%: 0,88 a 1,13; ocho estudios, 1577 participantes; evidencia de certeza alta). En cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP), se observó una pequeña mejoría en todas las personas (CRI 0,89; IC del 95%: 0,82 a 0,96; 12 estudios, 4325 participantes; evidencia de certeza moderada). Esto se debió en gran medida a una mejoría moderada en la SSP por la inclusión de la capecitabina en los cánceres con receptores hormonales positivos (CRI 0,82; IC del 95%: 0,73 a 0,91; siete estudios, 1594 participantes; evidencia de certeza moderada) en comparación con ninguna diferencia en la SSP en los cánceres con receptores hormonales negativos (CRI 0,96; IC del 95%: 0,83 a 1,10; siete estudios, 1122 participantes; evidencia de certeza moderada). La calidad de vida se evaluó en cinco estudios; en general, no pareció haber diferencias en las puntuaciones de salud global entre los dos grupos de tratamiento en torno a los dos años de seguimiento.
Los estudios de neoadyuvancia tuvieron un diseño muy variable, ya que se realizaron para probar diversos regímenes experimentales mediante la respuesta patológica completa (RPC) como sustituta de la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la SG. En todas las pacientes, los regímenes con capecitabina dieron lugar a pocas diferencias en la RPC en comparación con los regímenes sin capecitabina (odds ratio [OR] 1,12; IC del 95%: 0,94 a 1,33; seis estudios, 3152 participantes; evidencia de certeza alta). Por subtipo, no se observaron diferencias en la RPC en los tumores con receptores hormonales positivos (OR 1,22; IC del 95%: 0,76 a 1,95; cuatro estudios, 964 participantes; evidencia de certeza moderada) ni en los tumores con receptores hormonales negativos (OR 1,28; IC del 95%: 0,61 a 2,66; cuatro estudios, 646 participantes; evidencia de certeza moderada). Cuatro estudios con 2460 personas informaron desenlaces a más largo plazo; estos investigadores no detectaron diferencias en la SSE (CRI 1,02; IC del 95%: 0,86 a 1,21; evidencia de certeza alta) ni en la SG (CRI 0,97; IC del 95%: 0,77 a 1,23; evidencia de certeza alta).
En el contexto adyuvante, se observó una modesta mejoría de la SG en todas las participantes (CRI 0,89; IC del 95%: 0,81 a 0,98; ocho estudios, 13 547 participantes; evidencia de certeza moderada) y no se observaron diferencias en la SG en los cánceres con receptores hormonales positivos (CRI 0,86; IC del 95%: 0,68 a 1,09; tres estudios, 3683 participantes), mientras que la SG mejoró en los cánceres con receptores hormonales negativos (CRI 0,72; IC del 95%: 0,59 a 0,89; cinco estudios, 3432 participantes). No se observaron diferencias en la SSE ni en la supervivencia sin recidiva (SSR) en todas las participantes (CRI 0,93; IC del 95%: 0,86 a 1,01; ocho estudios, 13 457 participantes; evidencia de certeza moderada). Al igual que en el caso de la SG, no se observaron diferencias en la SSE/SSR en los cánceres con receptores hormonales positivos (CRI 1,03; IC del 95%: 0,91 a 1,17; cinco estudios, 5604 participantes; evidencia de certeza moderada) y se observaron mejorías en la SSE/SSR con la inclusión de la capecitabina en los cánceres con receptores hormonales negativos (CRI 0,74; IC del 95%: 0,64 a 0,86; siete estudios, 3307 participantes; evidencia de certeza moderada).
Se informó de efectos adversos en los tres escenarios. Cuando se consideró la neutropenia febril de grado 3 o 4, no se observaron diferencias para los regímenes con capecitabina en comparación con los regímenes sin capecitabina en los estudios de neoadyuvancia (OR 1,31; IC del 95%: 0,97 a 1,77; cuatro estudios, 2890 participantes; evidencia de certeza moderada) y se observó una reducción marcada con la capecitabina en los estudios de adyuvancia (OR 0,55; IC del 95%: 0,47 a 0,64; cinco estudios, 8086 participantes; evidencia de certeza moderada). Hubo un aumento de la diarrea y del síndrome mano-pie en los ensayos de neoadyuvancia (diarrea: OR 1,95; IC del 95%: 1,32 a 2,89; tres estudios, 2686 participantes; síndrome mano-pie: OR 6,77; IC del 95%: 4,89 a 9,38; cinco estudios, 3021 participantes; ambos con evidencia moderada) y de adyuvancia (diarrea: OR 2,46; IC del 95%: 2,01 a 3,01; síndrome mano-pie: OR 13,60; IC del 95%: 10,65 a 17,37; ocho estudios, 11 207 participantes; evidencia de certeza moderada para ambos desenlaces).
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