Pregunta de la revisión
¿La rapamicina o los rapálogos pueden reducir la gravedad de los síntomas clínicos en personas con complejo de esclerosis tuberosa?
Antecedentes
El complejo de esclerosis tuberosa es una enfermedad genética causada por mutaciones en los genes CET1 o CET2 que afecta a varios órganos, como el cerebro, los riñones, el corazón, los pulmones y la piel. La incidencia es de un caso en aproximadamente 6000. En estudios anteriores se han demostrado los posibles efectos beneficiosos de la rapamicina o los rapálogos en el tratamiento de las personas con complejo de esclerosis tuberosa. Aunque el everolimus (un rapálogo) está aprobado actualmente por la FDA (Food and Drug Administration de EE. UU.) y la Agencia Europea de Medicamentos para tumores asociados al complejo de esclerosis tuberosa (angiomiolipoma renal y astrocitoma subependimario de células gigantes), aún no se ha establecido la administración de estos medicamentos para tratar otros síntomas de la enfermedad. Esta revisión pretende reunir los ensayos clínicos en esta área para establecer el valor clínico de la rapamicina y los rapálogos en varios síntomas del complejo de esclerosis tuberosa.
Fecha de la búsqueda
La evidencia está actualizada hasta el: 15 de julio de 2022.
Características de los estudios
La revisión incluyó 10 estudios con 1008 personas con complejo de esclerosis tuberosa de entre tres meses y 65 años de edad . Sin embargo, un estudio incluyó a cinco personas con linfangioleiomiomatosis esporádica (sin complejo de esclerosis tuberosa) que no se pudieron eliminar del análisis. Los estudios compararon rapamicina o rapálogos con placebo (que no contiene ningún principio activo) y las personas se seleccionaron al azar para uno u otro tratamiento. La duración de los estudios fue variable. Dos estudios fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals.
Resultados clave
El everolimus oral (rapálogo) aumentó el número de personas que lograron una reducción del 50% en el tamaño del astrocitoma subependimario de células gigantes y el angiomiolipoma renal, así como una reducción del 25% y el 50% en la frecuencia de las crisis epilépticas. El everolimus oral también mostró beneficios en cuanto a la respuesta de las lesiones cutáneas. Sin embargo, las personas que recibieron el tratamiento sistémico probablemente tuvieron un mayor riesgo de experimentar algún episodio adverso en comparación con las que no recibieron tratamiento. Más personas que recibieron el tratamiento sistémico presentaron episodios adversos graves y episodios adversos que les hicieron retirarse del ensayo, interrumpir temporalmente el tratamiento o reducir la dosis, en comparación con las personas que recibieron placebo.
La rapamicina tópica aumentó la proporción de personas que notificaron una respuesta de cualquier lesión cutánea y probablemente del angiofibroma facial. La no administración de rapamicina tópica aumentó la proporción de personas que notificaron deterioro de cualquier lesión cutánea. También se demostró que la rapamicina tópica aumentó la puntuación de mejoría y la satisfacción. Sin embargo, las personas que recibieron el tratamiento tópico probablemente tuvieron un mayor riesgo de experimentar cualquier episodio adverso, aunque no grave, en comparación con las que no recibieron tratamiento.
Certeza de la evidencia
En general, todos los estudios incluidos mostraron un bajo riesgo de sesgo en el diseño del estudio. Cuatro de estos estudios mostraron un alto riesgo de sesgo en algunas áreas del diseño del estudio, entre ellos, si los participantes sabían si se les administraba el tratamiento o el placebo y datos incompletos en los análisis finales. En ocho de los estudios, se necesita información importante de los autores de los ensayos en varias áreas de su diseño para poder emitir juicios de calidad sobre esas áreas, como si las personas sabían en qué grupo se les pondría, si los participantes sabían si se les administraba el tratamiento o el placebo, si el personal de investigación sabía si los participantes recibían el tratamiento o el placebo, si la persona que evalúa el efecto de la intervención sabía si los participantes recibían el tratamiento o el placebo, y datos incompletos en los análisis finales. En ocho estudios, algunos autores que son empleados, accionistas, consultores o recibieron subvenciones de los fabricantes de los productos en investigación participaron en el diseño del estudio, la discusión, la investigación, la supervisión de la obtención de datos y su análisis e interpretación. Estos estudios también contaron con el apoyo de los fabricantes de los productos en investigación.
La evidencia de los estudios que utilizaron la administración sistémica mostró niveles de certeza dispares. Se encontró evidencia de certeza alta de una reducción del 50% en el tamaño del angiomiolipoma renal, la respuesta a las lesiones cutáneas y los episodios adversos. Se consideró que los desenlaces relacionados con la reducción del 50% en el tamaño del ASCG, la frecuencia de las crisis epilépticas y el número de participantes con aumento del nivel de creatinina tuvieron una evidencia de certeza moderada. Los desenlaces relacionados con el bienestar de los participantes contaron con evidencia de certeza baja.
La evidencia de los estudios que utilizaron la administración tópica también mostró niveles de certeza diferentes. Se encontró evidencia de certeza alta de mejoras en cualquier lesión cutánea. Se encontró evidencia de certeza moderada para los episodios adversos. Los desenlaces sobre la respuesta al angiofibroma facial, la placa cefálica y el bienestar de los participantes tuvieron evidencia de certeza baja.
El everolimus oral reduce el tamaño del ASCG y del angiomiolipoma renal en un 50%, disminuye la frecuencia de las crisis epilépticas en un 25% y un 50% y tiene efectos beneficiosos sobre las lesiones cutáneas sin diferencias en el número total de EA en comparación con el placebo; sin embargo, más participantes del grupo de tratamiento requirieron una reducción de la dosis, interrumpieron o se retiraron del tratamiento y ligeramente más presentaron EA graves en comparación con el placebo.
La rapamicina tópica aumenta la respuesta de las lesiones cutáneas y el angiofibroma facial, la puntuación de mejoría, la satisfacción y el riesgo de cualquier EA, pero no los eventos adversos graves.
Con precaución respecto al riesgo de EA graves, esta revisión respalda el uso del everolimus oral para el angiomiolipoma renal, el ASCG, las crisis epilépticas y las lesiones cutáneas, y de la rapamicina tópica para el angiofibroma facial.
Se han demostrado los efectos beneficiosos potenciales de la rapamicina o los rapálogos para el tratamiento de las personas con complejo de esclerosis tuberosa (CET). En la actualidad, everolimus (un rapálogo) solo está aprobado para el angiomiolipoma renal asociado al CET y el astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG), pero no para otras manifestaciones del CET. Es necesaria una revisión sistemática que establezca la evidencia de la rapamicina o los rapálogos para diversas manifestaciones del CET. Esta es una revisión actualizada.
Determinar la eficacia de la rapamicina o los rapálogos en personas con CET para disminuir el tamaño de los tumores y otras manifestaciones, y evaluar su seguridad en relación con sus efectos adversos.
Se identificaron estudios relevantes del Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL), Ovid MEDLINE y registros de ensayos en curso, sin restricciones de idioma. Se realizaron búsquedas en resúmenes de congresos y libros de resúmenes de congresos.
Fecha de las últimas búsquedas: 15 de julio de 2022.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados de rapamicina o rapálogos en personas con CET.
Dos autores de la revisión extrajeron de forma independiente los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de cada estudio; un tercer autor de la revisión verificó los datos extraídos y las decisiones sobre el riesgo de sesgo. La certeza de la evidencia se evaluó mediante el método GRADE.
Esta actualización añadió siete ECA, lo que eleva el número total a 10 ECA (con 1008 participantes de edades comprendidas entre los tres meses y los 65 años; 484 varones). Todos los diagnósticos de CET se realizaron mediante criterios de consenso como mínimo. En estudios paralelos, 645 participantes recibieron intervenciones activas y 340 placebo. La evidencia es de certeza baja a alta y la calidad de los estudios es mixta; en su mayoría, un bajo riesgo de sesgo en todos los dominios, pero un estudio tuvo un alto riesgo de sesgo de realización (falta de cegamiento) y tres tuvieron un alto riesgo de sesgo de desgaste. Ocho estudios fueron apoyados por fabricantes de los productos en investigación.
Administración sistémica
Seis estudios (703 participantes) administraron everolimus (rapálogo) por vía oral. Más participantes del grupo de intervención redujeron el tamaño del angiomiolipoma renal en un 50% (razón de riesgos [RR] 24,69; intervalo de confianza [IC] del 95%: 3,51 a 173,41; p = 0,001; dos estudios, 162 participantes, evidencia de certeza alta). En el grupo de intervención, más participantes redujeron el tamaño del tumor ASCG en un 50% (RR 27,85; IC del 95%: 1,74 a 444,82; p = 0,02; un estudio; 117 participantes; evidencia de certeza moderada) y notificaron más respuestas cutáneas (RR 5,78; IC del 95%: 2,30 a 14,52; p = 0,0002; dos estudios; 224 participantes; evidencia de certeza alta). En un estudio de 18 semanas (366 participantes), la intervención produjo un 25% menos de convulsiones (RR 1,63; IC del 95%: 1,27 a 2,09; p = 0,0001) o un 50% menos de crisis epilépticas (RR 2,28; IC del 95%: 1,44 a 3,60; p = 0,0004); pero no hubo diferencias en el número de pacientes sin crisis epilépticas (RR 5,30; IC del 95%: 0,69 a 40,57; p = 0,11) (evidencia de certeza moderada). Un estudio (42 participantes) no mostró diferencias en el desarrollo neurocognitivo, neuropsiquiátrico, conductual, sensorial ni motor (evidencia de certeza baja).
Los eventos adversos (EA) totales no difirieron entre los grupos (RR 1,09; IC del 95%: 0,97 a 1,22; p = 0,16; cinco estudios; 680 participantes; evidencia de certeza alta). Sin embargo, el grupo de intervención experimentó más EA que provocaron retiros, interrupción del tratamiento o reducción de la dosis (RR 2,61; IC del 95%: 1,58 a 4,33; p = 0,0002; cuatro estudios; 633 participantes; evidencia de certeza alta) y también notificó EA más graves (RR 2,35; IC del 95%: 0,99 a 5,58; p = 0,05; dos estudios; 413 participantes; evidencia de certeza alta).
Administración tópica (piel)
Cuatro estudios (305 participantes) administraron rapamicina por vía tópica. Más participantes del grupo de intervención mostraron una respuesta de las lesiones cutáneas (RR 2,72; IC del 95%: 1,76 a 4,18; p < 0,00001; dos estudios; 187 participantes; evidencia de certeza alta) y más participantes del grupo placebo notificaron un deterioro de las lesiones cutáneas (RR 0,27; IC del 95%: 0,15 a 0,49; un estudio; 164 participantes; evidencia de certeza alta). Más participantes del grupo de intervención respondieron al angiofibroma facial de uno a tres meses (RR 28,74; IC del 95%: 1,78 a 463,19; p = 0,02) y de tres a seis meses (RR 39,39; IC del 95%: 2,48 a 626,00; p = 0,009; evidencia de certeza baja). Se observaron resultados similares para las placas cefálicas de uno a tres meses (RR 10,93; IC del 95%: 0,64 a 186,08; p = 0,10) y de tres a seis meses (RR 7,38; IC del 95%: 1,01 a 53,83; p = 0,05; evidencia de certeza baja). Más participantes con placebo mostraron un deterioro de las lesiones cutáneas (RR 0,27; IC del 95%: 0,15 a 0,49; p < 0,0001; un estudio; 164 participantes; evidencia de certeza moderada). El grupo de intervención informó una mayor puntuación de mejoría general (DM -1,01; IC del 95%: -1,68 a -0,34; p < 0,0001), pero ninguna diferencia específicamente en el subgrupo de adultos (DM -0,75; IC del 95%: -1,58 a 0,08; p = 0,08; un estudio; 36 participantes; evidencia de certeza moderada). Los participantes del grupo de intervención informaron una mayor satisfacción que con placebo (DM -0,92; IC del 95%: -1,79 a -0,05; p = 0,04; un estudio; 36 participantes; evidencia de certeza baja), aunque de nuevo sin diferencias entre los adultos (DM -0,25; IC del 95%: -1,52 a 1,02; p = 0,70; un estudio; 18 participantes; evidencia de certeza baja). Los grupos no difirieron en el cambio en la calidad de vida a los seis meses (DM 0,30; IC del 95%: -1,01 a 1,61; p = 0,65; un estudio; 62 participantes; evidencia de certeza baja).
El tratamiento produjo un mayor riesgo de cualquier EA en comparación con el placebo (RR 1,72; IC del 95%: 1,10 a 2,67; p = 0,02; tres estudios; 277 participantes; evidencia de certeza moderada); pero no hubo diferencias entre los grupos en los EA graves (RR 0,78; IC del 95%: 0,19 a 3,15; p = 0,73; un estudio; 179 participantes; evidencia de certeza moderada).
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