Pregunta de la revisión
¿Cuán bien funciona el aflibercept, y cuán seguro es para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular neovascular senil en comparación con otros tratamientos utilizados actualmente (ranibizumab y bevacizumab) o ningún tratamiento?
Antecedentes
Una de las causas de pérdida de la vista en el centro del ojo es una enfermedad denominada degeneración macular senil (DMS). La DMS causa ceguera en muchas personas mayores en los países desarrollados. En todo el mundo se calcula que casi el 9% (uno en 11) de las personas de 45 a 85 años de edad presentan DMS. Alrededor del 10% de los pacientes con DMS desarrollan un tipo de DMS llamada DMS neovascular (húmeda), que es resultado del desarrollo de vasos sanguíneos de neoformación en una capa interna del ojo llamada coroide. Si un paciente con este tipo de DMS no recibe tratamiento, el ojo afectado puede perder la vista y desarrollar otros problemas relacionados con la ceguera.
Los vasos sanguíneos de neoformación crecen cuando son señalizados por una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). Los fármacos que bloquean esta proteína, los denominados fármacos anti-VEGF, se inyectan en el ojo y se ha observado que reducen el líquido en la parte posterior del ojo a la vez que causan que los vasos sanguíneos de neoformación desaceleren su crecimiento o se reduzcan. El ranibizumab y el bevacizumab fueron los fármacos anti-VEGF utilizados con mayor frecuencia desde 2006 a 2011, cuando el aflibercept comenzó a estar disponible. El aflibercept se creó para unirse con mayor firmeza al VEGF; por lo tanto, el aflibercept actúa durante más tiempo después de una inyección, por lo que los pacientes necesitan menos inyecciones de aflibercept que de ranibizumab o bevacizumab.
Detalles de los estudios
Se encontraron dos ensayos que incluyeron 2457 participantes con degeneración macular neovascular senil. Estos ensayos fueron similares en la mayoría de los aspectos, aunque se realizaron en diferentes ubicaciones. Uno se completó sólo en América del Norte, y el otro se realizó en muchos países en muchas partes del mundo. Ambos ensayos compararon inyecciones de aflibercept en el ojo versus inyecciones de ranibizumab y fueron financiados por la empresa que fabrica aflibercept. No se encontraron ensayos que compararan inyecciones de aflibercept versus bevacizumab en el ojo. La última búsqueda de ensayos se realizó el 30 de noviembre de 2015.
Resultados clave
Los participantes tratados con aflibercept o ranibizumab presentaron mejorías similares en la agudeza visual un año después del comienzo del tratamiento. No ocurrió pérdida grave de la visión en muchos ojos que recibieron cualquiera de los tratamientos y no ocurrió más a menudo con aflibercept o con ranibizumab. En los grupos de aflibercept y de ranibizumab se informaron con poca frecuencia efectos adversos graves en el ojo. La incidencia de efectos adversos graves para la salud como hemorragia interna, accidente cerebrovascular e hipertensión fue equivalente entre los grupos de aflibercept y ranibizumab; sin embargo, dichos eventos informados fueron escasos. Por lo tanto, no existe seguridad acerca de las posibles diferencias en los efectos adversos informados entre los pacientes que recibieron aflibercept o ranibizumab.
Calidad de la evidencia
Los dos ensayos identificados estuvieron bien diseñados y la calidad de las pruebas se consideró alta para los resultados relacionados con la visión. Una valoración de calidad alta significa que se considera que es muy poco probable que los estudios de investigación futuros cambien las conclusiones. Debido a la incertidumbre con respecto a los efectos adversos a causa del número pequeño de eventos, la calidad de las pruebas para los efectos adversos se consideró moderada. Una valoración de calidad moderada significa que se considera que los estudios de investigación futuros pueden tener una marcada repercusión sobre las conclusiones.
Los resultados de esta revisión documentan la efectividad comparativa del aflibercept versus ranibizumab para la agudeza visual y los resultados morfológicos en los ojos con degeneración macular neovascular senil. La información disponible actual sobre los efectos adversos de cada fármaco indica que el perfil de seguridad del aflibercept es equivalente al del ranibizumab; sin embargo, el número de participantes que experimentaron eventos adversos fue pequeño, lo que da lugar a estimaciones imprecisas de los tamaños del efecto absoluto y relativo. El régimen de dosis de ocho semanas de aflibercept representa una reducción en la necesidad de tratamiento en comparación con los regímenes de dosis mensuales, por lo que tiene la posibilidad de reducir la carga de tratamiento y los riesgos asociados con las inyecciones frecuentes.
La pérdida de la visión central provocada por la degeneración macular senil (DMS) es la causa principal de ceguera entre las personas de edad avanzada en los países desarrollados. La degeneración macular neovascular senil se caracteriza por la neovascularización coroidea (NVC). El crecimiento de vasos sanguíneos de neoformación en los pacientes con degeneración macular neovascular senil es estimulado por un proceso complejo que incluye una proteína de señalización denominada factor de crecimiento endotelial vascular (en inglés, VEGF-A). Las fármacos anti-VEGF que bloquean esta proteína incluyen ranibizumab, bevacizumab y aflibercept.
Evaluar y comparar la efectividad y la seguridad de las inyecciones intravítreas de aflibercept versus ranibizumab, bevacizumab o un simulacro para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular neovascular senil.
Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (que contiene el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión [Cochrane Eyes and Vision Group]) (número 11, 2015), Ovid MEDLINE, Ovid MEDLINE In-Process and Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE Daily, Ovid OLDMEDLINE (enero 1946 hasta noviembre 2015), EMBASE (enero 1980 hasta noviembre 2015), PubMed (1948 hasta noviembre 2015), Latin American and Caribbean Health Sciences Literature Database (LILACS) (1982 hasta noviembre 2015), en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com) (última búsqueda 4, diciembre, 2014), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), y en la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (www.who.int/ictrp/search/en). No se aplicó ninguna restricción de fecha o idioma en la búsqueda electrónicas de ensayos. Se buscó por última vez en las bases de datos electrónicas el 30 de noviembre de 2015.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) en los que la monoterapia con aflibercept se comparó con ranibizumab, bevacizumab o un simulacro en participantes con degeneración macular neovascular senil que no habían recibido tratamiento de forma previa.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar de la Colaboración Cochrane para el examen y la extracción de datos y la evaluación de los estudios. Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron los registros extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos; Las discrepancias se resolvieron mediante discusión o con la ayuda de un tercer autor de la revisión cuando fue necesario.
Se incluyeron dos ECA (un total de 2457 participantes, 2457 ojos). Los participantes del ensayo presentaban degeneración macular neovascular senil con lesiones neovasculares coroideas subfoveales activas. Ambos ensayos siguieron el mismo protocolo y compararon aflibercept en diversas dosis versus ranibizumab, aunque se realizaron en diferentes países. Un ensayo incluyó a participantes de los Estados Unidos y Canadá, y el segundo ensayo se realizó en 172 sitios en Europa, Asia Pacífico, América Latina y Oriente Medio. La calidad general de las pruebas fue alta y los ensayos incluidos tuvieron bajo riesgo en la mayoría de los dominios de sesgo evaluados; sin embargo, ambos ensayos fueron financiados por los fabricantes de aflibercept. Para realizar el análisis los grupos de aflibercept se combinaron independientemente de la dosis y se analizaron como un único grupo.
Los resultados de la agudeza visual fueron similares entre los grupos de aflibercept y de ranibizumab; al año, los participantes de los grupos de aflibercept mostraron un cambio medio en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) a partir del valor inicial similar al de los participantes de los grupos de ranibizumab (diferencia de medias [DM] -0,15 letras en el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS]; intervalo de confianza del 95% [IC del 95%] -1,47 a 1,17; pruebas de alta calidad). A los dos años, el cambio medio en la AVMC a partir del valor inicial fue 7,2 letras en el ETDRS en los grupos de aflibercept versus 7,9 en los grupos de ranibizumab. No hubo datos suficientes disponibles para el cálculo de los intervalos de confianza.
La proporción de participantes que ganaron 15 letras o más de AVMC al año de seguimiento fue de aproximadamente el 32% para el aflibercept y para el ranibizumab (CR 0,97; IC del 95%: 0,85 a 1,11; pruebas de alta calidad) y a los dos años de seguimiento fue de aproximadamente el 31% (CR 0,98; IC del 95%: 0,85 a 1,12; pruebas de alta calidad). Proporciones pequeñas similares de participantes de los grupos de aflibercept y ranibizumab perdieron 15 letras o más de AVMC al año (CR 0,89; IC del 95%: 0,61 a 1,30; pruebas de alta calidad); este resultado no se informó para el seguimiento a los dos años. No se informaron datos sobre la proporción de participantes con una AVMC peor de 20/200 al año o a los dos años de seguimiento.
Los participantes tratados con aflibercept o ranibizumab mostraron una mejoría similar en los resultados morfológicos según lo evaluado a partir de las imágenes (espesor retiniano central y tamaño de la NVC). Al año, la proporción de ojos que logró una retina seca fue similar entre los grupos de aflibercept y de ranibizumab (ausencia de líquido quístico intrarretinal y de líquido subretinal en la tomografía de coherencia óptica [TCO]; CR 1,06; IC del 95%: 0,98 a 1,14; pruebas de alta calidad). Además, los investigadores no informaron diferencia en la reducción del área de NVC entre los ojos tratados con aflibercept y ranibizumab al año (DM -0,24 mm2; IC del 95%: -0,78 a 0,29; pruebas de alta calidad). No se informaron datos sobre la proporción de ojos con ausencia de pérdidas en la angiografía con fluoresceína al año o los dos años de seguimiento.
En general, la aparición de eventos adversos sistémicos graves fue similar y equivalente en los grupos tratados con aflibercept y ranibizumab al año (CR 0,99; IC del 95%: 0,79 a 1,25). El riesgo de eventos adversos oculares graves fue inferior en el grupo de aflibercept que en el grupo de ranibizumab, aunque la estimación del riesgo es imprecisa (CR 0,62; IC del 95%: 0,36 a 1,07). Debido a la imprecisión, la calidad de las pruebas se consideró moderada para todos los eventos adversos.