Antecedentes
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección de los pulmones que causa un estrechamiento de las vías respiratorias. Como resultado, los pacientes con EPOC presentan síntomas de disnea y tos, con producción de esputo, que empeoraron con el paso del tiempo. La causa principal es el tabaquismo o la inhalación de polvo. A los pacientes con EPOC, se les suele indicar inhaladores con medicamentos que expanden las vías respiratorias para aliviar los síntomas. Los medicamentos preferidos son los de acción prolongada que duran al menos medio día o un día. Este tipo de inhaladores son el aclidinio y el formoterol (un medicamento agonista beta2 de acción prolongada). Se intentó investigar cómo de eficaz resulta una combinación de aclidinio y agonista beta2 de acción prolongada en relación con el inhalador solo y el inhalador inactivo (placebo).
Características de los estudios
Solo se pudieron identificar los estudios con combinación de aclidinio y formoterol, y se incluyeron siete estudios con 5921 pacientes con EPOC de una duración de cuatro semanas a un año. La mayoría de los participantes eran hombres de unos 60 a 69 años, fumadores moderados o compulsivos, y aproximadamente la mitad de ellos eran fumadores activos. Cuando comenzaron el tratamiento presentaban síntomas moderados a graves de EPOC. Los pacientes de los estudios se trataron o bien con inhaladores combinados de aclidinio y formoterol, o con aclidinio, o formoterol, o placebo en un inhalador similar. Tanto los pacientes encargados de la investigación como los pacientes del estudio no sabían qué tratamiento recibían los participantes. Las conclusiones de esta revisión están actualizadas hasta octubre de 2018.
Resultados clave
Los pacientes tratados con el inhalador combinado y el inhalador con aclidinio no difirieron en cuanto a las exacerbaciones que requieren medicamentos adicionales, la calidad de vida y los efectos secundarios graves. Sin embargo, hubo menos casos de disnea que en quienes utilizaron un inhalador de aclidinio. 14 pacientes con EPOC deberían tratarse con inhaladores combinados para que un paciente más tenga una mejoría clínicamente significativa en la disnea.
Los pacientes con inhaladores combinados tienen menos probabilidades de presentar menos exacerbaciones, efectos secundarios y síntomas, así como una mejor calidad de vida en comparación con quienes usan un inhalador con formoterol. Pero, hubo una diferencia escasa o nula en los ingresos hospitalarios debidos a las exacerbaciones graves, los efectos secundarios graves o el riesgo de muerte.
En comparación con los inhaladores inactivos, los pacientes tratados con inhaladores combinados presentaron menos disnea y una mejor calidad de vida. Sería necesario tratar a siete pacientes con EPOC con inhalador combinado para lograr una mejoría importante en la calidad de vida que con un inhalador inactivo. Respecto de las exacerbaciones, los ingresos hospitalarios, los efectos secundarios graves y la muerte, no hubo diferencias entre lo inhaladores combinados y los inactivos.
Los pulmones funcionaron mejor en los pacientes con inhaladores combinados que en quienes utilizaron un inhalador inactivo o de un solo fármaco.
Calidad de la evidencia
Se debió interpretar los resultados con cautela, ya que todos los estudios incluidos fueron patrocinados por compañías farmacéuticas, y esto pudo haber generado sesgo. Sin embargo, los estudios incluidos en general se realizaron de una manera sistemática y aceptable. Tenemos la certeza de que los inhaladores combinados son más eficaces que los inhaladores inactivos o de un solo fármaco para la mejoría de la disnea y de la función pulmonar. Sin embargo, no se tuvo la misma certeza sobre los efectos en las exacerbaciones, los ingresos hospitalarios, la calidad de vida y los efectos secundarios.
Conclusión
Los inhaladores combinados son más eficaces que los inhaladores con un solo fármaco para aliviar la disnea y mejorar la función pulmonar. También producen una mejor calidad de vida en comparación con el formoterol o con los inhaladores inactivos. Sin embargo, no difieren respecto de los inhaladores inactivos o de un solo fármaco en cuanto a las exacerbaciones o los ingresos hospitalarios. Estos inhaladores combinados tienen perfiles de seguridad similares a los de los inhaladores inactivos o de un solo fármaco respecto de la muerte, los efectos secundarios o los efectos secundarios graves. Es probable que los inhaladores combinados hayan tenido menos efectos secundarios y exacerbaciones que el formoterol, pero se necesitan más estudios para respaldar este hallazgo con confianza. En resumen, los inhaladores combinados son una opción eficaz para el tratamiento de la EPOC y parecen tener un perfil de seguridad similar al de los inhaladores inactivos o de un solo fármaco.
La CDF mejoró la disnea y la función pulmonar en comparación con aclidinio, formoterol o placebo, lo que provocó un aumento de la cantidad de pacientes que respondieron con el tratamiento combinado. La calidad de vida mejoró con el tratamiento combinado en comparación con formoterol o con placebo. No hubo evidencia de una diferencia entre CDF y monoterapia o placebo para las exacerbaciones, los ingresos hospitalarios, la mortalidad, los EAG no mortales ni los eventos adversos. Los estudios informaron un riesgo menor de exacerbaciones moderadas y de eventos adversos con CDF en comparación con formoterol; sin embargo, los estudios más amplios producirían un cálculo más preciso para estos resultados.
Se aprobaron varias combinaciones de agonista beta2 de acción prolongada (ABAP) y de antagonista muscarínico de acción prolongada (AMAP) para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las recomendaciones GOLD actuales (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) sugieren la administración de combinaciones de ABAP/AMAP en pacientes con: EPOC de grupo B con síntomas persistentes, EPOC de grupo C con exacerbaciones adicionales bajo tratamiento con AMAP solo y EPOC de grupo D con o sin corticosteroides inhalados (ICS). La combinación de dosis fija (CDF) de aclidinio/formoterol es uno de los tratamientos aprobados de ABAP/AMAP en pacientes con EPOC estable.
Evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de bromuro de aclidinio y agonistas beta2 de acción prolongada en la EPOC estable.
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group, [CAGR]), ClinicalTrials.gov, portal de ensayos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el portal de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y los sitios web del fabricante así como la lista de referencias de los ensayos publicados hasta el 12 de octubre de 2018.
Ensayos controlados aleatorios (ECA) de grupos paralelos que evaluaron el bromuro de aclidinio combinado con ABAP en pacientes con EPOC estable.
Se usaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane para la recopilación y el análisis de datos. Los resultados primarios eran las exacerbaciones que requirieron un ciclo corto de un esteroide oral o de antibiótico, o ambos; calidad de vida medida con una escala validada y eventos adversos graves (EAG) no mortales. Cuando no se informó sobre los detalles de los resultados del estudio, se estableció contacto con los investigadores del estudio o con los coordinadores de ensayo de la compañía farmacéutica (o ambos) para obtener los datos que faltan.
Se identificaron los ECA que compararon CDF de aclidinio/formoterol versus aclidinio, formoterol o placebo solo. Se incluyeron siete ensayos multicéntricos de cuatro a 52 semanas de duración realizados en contextos ambulatorios. Hubo 5921 participantes, cuya media de edad varió de 60,7 a 64,7 años, la mayoría eran hombres con una media de 46,4 a 61,3 paquetes de cigarrillos fumados por año; de estos, 43,9% a 63,4% eran fumadores activos. Tenían una EPOC de grado moderado a grave con un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEM1) después del broncodilatador entre 50,5% y 61% del valor normal previsto y el valor medio inicial del VEM1 fue de 1,23 L a 1,43 L. Los sesgos de procedimiento y de detección de todos los estudios se calificaron como bajos, mientras que los sesgos de selección, de abandono y de notificación fueron bajos o inciertos.
CDF versus aclidinio
No hubo evidencia de una diferencia entre la CDF y aclidinio para las exacerbaciones que requirieron esteroides o antibióticos, o ambos (OR 0,95; IC del 95%: 0,71 a 1,27; dos ensayos, 2156 participantes; evidencia de certeza moderada); calidad de vida medida según la puntuación total del cuestionario George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (DM –0,92; IC del 95%: –2,15 a 0,30); participantes con mejoría significativa en la puntuación del SGRQ (OR 1,17; IC del 95%: 0,97 a 1,41; dos ensayos, 2002 participantes; evidencia de certeza moderada); EAG no mortal (OR 1,19; IC del 95%: 0,79 a 1,80; tres ensayos, 2473 participantes; evidencia de certeza moderada); ingresos hospitalarios debidos a exacerbaciones graves (OR 0,62; IC del 95%: 0,29 a 1,29; dos ensayos, 2156 participantes; evidencia de certeza moderada), o eventos adversos (OR 0,95; IC del 95%: 0,76 a 1,18; tres ensayos, 2473 participantes; evidencia de certeza moderada). En comparación con aclidinio, la CDF mejoró la puntuación focal de los síntomas (índice de disnea transitoria [TDI]: DM 0,37; IC del 95%: 0,07 a 0,68; dos ensayos, 2013 participantes) con mayor probabilidad de lograr una diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de al menos una unidad de mejoría (OR 1,34; IC del 95%: 1,11 a 1,62; evidencia de certeza alta); el número necesario a tratar para lograr un resultado beneficioso adicional [NNTB] es de 14 (IC del 95%: 9 a 39).
CDF versus formoterol
En comparación con el formoterol, el tratamiento combinado redujo las exacerbaciones que requirieron esteroides o antibióticos, o ambos (OR 0,78; IC del 95%: 0,62 a 0,99; tres ensayos, 2694 participantes; evidencia de certeza alta); puede disminuir la puntuación total del SGRQ (DM –1,88; IC del 95%: –3,10 a –0,65; dos ensayos, 2002 participantes; evidencia de certeza baja; La DMCI del SGRQ es de cuatro unidades); aumento de la puntuación focal del TDI (DM 0,42; IC del 95%: 0,11 a 0,72; dos ensayos, 2010 participantes) con más participantes que lograron una DMCI (OR 1,30; IC del 95%: 1,07 a 1,56; evidencia de certeza alta) y un NNTB de 16 (IC del 95%: 10 a 60). La CDF bajó el riesgo de eventos adversos en comparación con el formoterol (OR 0,78; IC del 95%: 0,65 a 0,93; cinco ensayos, 3140 participantes; evidencia de certeza alta; NNTB 22). Sin embargo, no hubo diferencias entre CDF y formoterol respecto de los ingresos hospitalarios, la mortalidad por todas las causas y los EAG no mortales.
CDF versus placebo
En comparación con placebo, la CDF no halló evidencia de una diferencia en las exacerbaciones que requirieron esteroides ni antibióticos, ni ambos (OR 0,82; IC del 95%: 0,60 a 1,12; dos ensayos, 1960 participantes; evidencia de certeza moderada) o ingresos hospitalarios debidos a exacerbaciones graves (OR 0,55; IC del 95%: 0,25 a 1,18; dos ensayos, 1960 participantes; evidencia de certeza moderada), aunque los cálculos fueron inciertos. La calidad de vida medida según la puntuación total del SGRQ mejoró significativamente con CDF en comparación con placebo (DM –2,91; IC del 95%: –4,33 a –1,50; dos ensayos, 1823 participantes), esto provocó un aumento correspondiente en la cantidad de pacientes que respondieron al SGRQ que lograron una disminución de al menos cuatro unidades en la puntuación total del SGRQ (OR 1,72; IC del 95%: 1,39 a 2,13; evidencia de certeza alta) con un NNTB de 7 (IC del 95%: 5 a 12). La CDF también mejoró los síntomas de la puntuación focal del TDI (DM 1,32; IC del 95%: 0,96 a 1,69; dos estudios, 1832 participantes) y más participantes lograron al menos una mejoría de una unidad en la puntuación focal del TDI (OR 2,51; IC del 95%: 2,02 a 3,11; evidencia de certeza alta; NNTB 4). No hubo diferencias en los EAG no mortales, ni en los eventos adversos, ni en la mortalidad por todas las causas entre CDF y placebo.
El tratamiento combinado mejoró significativamente el valor mínimo de la VEM1 en comparación con aclidinio, formoterol o placebo.
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