Antecedentes
El trasplante hepático es la opción terapéutica principal para los pacientes con enfermedades hepáticas graves avanzadas. Cuando los órganos o los tejidos se trasplantan de una persona (donante del órgano) a otra (receptor del órgano), el cuerpo del receptor del órgano identifica el órgano donado (o injerto) como un cuerpo extraño y desata una respuesta en su contra de una manera similar al mecanismo de defensa corporal natural contra las infecciones (respuesta inmunitaria). Este hecho puede provocar el rechazo y la pérdida del injerto, lo que da lugar a la muerte del receptor del órgano. Para prevenir los rechazos del injerto se utilizan diversas intervenciones médicas, solas o en combinación (régimen de inmunosupresión). La combinación de las intervenciones utilizadas en los primeros meses después del trasplante hepático (régimen inmunosupresor de inducción) a menudo es diferente de la combinación utilizada durante el resto de la vida del paciente (inmunosupresión de mantenimiento). No está claro qué régimen de inmunosupresión después del trasplante hepático es el mejor. Se intentó identificar el mejor régimen de inmunosupresión de mantenimiento al buscar los estudios existentes sobre el tema. Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorizados informados hasta octubre de 2016. Solo se incluyeron los ensayos con participantes sometidos previamente a trasplante hepático. Se excluyeron los ensayos con participantes sometidos a trasplante de múltiples órganos (p.ej. trasplantes de hígado y riñón) o los participantes con rechazos confirmados del injerto. Además de utilizar los métodos Cochrane estándar, que permiten la comparación de solo dos intervenciones a la vez (comparación directa), también se emplearon métodos avanzados que permiten la comparación de muchas intervenciones diferentes de manera individual en los ensayos (metanálisis en red).
Características de los estudios
Se identificaron 26 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 3842 participantes. De estos, 23 ensayos clínicos aleatorizados (3693 participantes) proporcionaron información para uno o más desenlaces. Los ensayos incluyeron principalmente a participantes sometidos a trasplante hepático por primera vez, por diversas razones.
Financiación: 14 ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas que obtendrían beneficios de los resultados del ensayo; dos ensayos fueron financiados por partes que no tenían un interés particular en los resultados del ensayo, y 10 ensayos no informaron la fuente de financiación.
Calidad de la evidencia
La calidad general de la evidencia fue baja o muy baja, y todos los ensayos tuvieron alto riesgo de sesgo, lo que significa que es posible que las conclusiones establecidas puedan sobrestimar los efectos beneficiosos o subestimar los efectos perjudiciales de una intervención determinada debido a la forma en la que se realizaron los ensayos. Además, debido a la información insuficiente, los resultados del metanálisis en red no son completamente fiables.
Resultados clave
En los ensayos se compararon varios fármacos. A partir del metanálisis en red no se encontró evidencia de diferencias en el riesgo de muerte ni pérdida del injerto entre los diferentes regímenes de inmunosupresión. En la comparación directa sobre la base de un único ensayo que incluyó 222 participantes, el riesgo de muerte y pérdida del injerto fue mayor con tacrolimus más sirolimus que con tacrolimus solo. No hubo evidencia de diferencias entre los diversos regímenes de inmunosupresión en el porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos adversos graves, el porcentaje de pacientes que desarrollaron cualquier evento adverso, el riesgo de función renal deficiente que requirió diálisis o trasplante renal (disfunción renal), enfermedad renal prolongada, rechazos del injerto que requirieron tratamiento y cualquier rechazo del injerto. El número de eventos adversos fue inferior con la ciclosporina A que con muchos otros regímenes de inmunosupresión. El riesgo de un nuevo trasplante fue mayor con ciclosporina A que con tacrolimus. Ninguno de los ensayos informó el número de eventos adversos graves, la calidad de vida relacionada con la salud ni los costes.
Hay incertidumbre significativa con respecto al régimen óptimo de inmunosupresión de mantenimiento después del trasplante hepático; se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados. Los ensayos futuros se deben realizar en los pacientes que generalmente se atienden en la clínica en lugar de en participantes muy seleccionados y deben informar resultados clínicamente importantes como la muerte, la pérdida del injerto, la disfunción renal, las enfermedades renales a largo plazo y el nuevo trasplante. Estos ensayos deben usar el tacrolimus como uno de los grupos control. Además, deben estar diseñados de tal manera que se asegure el bajo riesgo de sesgo y el bajo riesgo de errores aleatorios.
A partir de evidencia de calidad baja de un único ensayo pequeño de comparación directa, con tacrolimus más sirolimus aumenta la mortalidad y la pérdida del injerto al seguimiento máximo en comparación con el tacrolimus. Sobre la base de evidencia de muy baja calidad del metanálisis en red no se encontró evidencia de diferencias entre diferentes regímenes de inmunosupresión. Se encontró evidencia de calidad muy baja del metanálisis en red y evidencia de calidad baja a partir de la comparación directa de que la ciclosporina A provoca con más frecuencia un nuevo trasplante en comparación con el tacrolimus. Los futuros ensayos clínicos aleatorizados deben tener una potencia adecuada; realizarse en personas que generalmente son atendidas en la clínica en lugar de en participantes seleccionados; emplear el cegamiento; evitar los abandonos posteriores a la aleatorización o los cruces planeados; y utilizar desenlaces clínicamente importantes como la mortalidad, pérdida del injerto, deficiencia renal, enfermedad renal crónica y otro trasplante. Estos ensayos deben usar el tacrolimus como uno de los grupos control. Además, deben estar diseñados de tal manera que se asegure el bajo riesgo de sesgo y el bajo riesgo de errores aleatorios.
Como parte del trasplante hepático se induce la inmunosupresión (supresión de la inmunidad del huésped) para prevenir los rechazos del injerto, debido a la respuesta inmunitaria del cuerpo contra el órgano o los tejidos trasplantados de una persona diferente con antígenos tisulares no compatibles con los del receptor. El régimen óptimo de inmunosupresión de mantenimiento después del trasplante hepático todavía no está claro.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales comparativos de diferentes regímenes de inmunosupresión de mantenimiento en pacientes adultos sometidos a trasplante hepático mediante un metanálisis en red y generar una clasificación de los diferentes regímenes de inmunosupresión según la seguridad y la eficacia.
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, Science Citation Index Expanded, la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud y en los registros de ensayos hasta octubre 2016 para identificar ensayos clínicos aleatorizados sobre inmunosupresión en adultos sometidos a un trasplante hepático.
Se incluyeron solo los ensayos clínicos aleatorizados (independientemente del idioma, el cegamiento o el estado de publicación) en pacientes adultos sometidos a trasplante hepático (o a un nuevo trasplante de hígado) por cualquier motivo. Se excluyeron los ensayos con participantes sometidos a trasplante de varias vísceras o con participantes con rechazos confirmados del injerto. Se consideró cualquiera de los diversos regímenes de inmunosupresión de mantenimiento comparados entre sí.
Se realizó un metanálisis en red con OpenBUGS mediante métodos bayesianos y se calcularon lal odds ratio, el cociente de tasas y el cociente de riesgos instantáneos (CRI) con intervalos de credibilidad (ICr) del 95% en función de un análisis de casos disponibles, según las guías del National Institute of Health y de la Care Excellence Decision Support Unit.
Se incluyó un total de 26 ensayos (3842 participantes) en la revisión, y 23 ensayos (3693 participantes) se incluyeron en uno o más desenlaces en la revisión. La inmensa mayoría de los participantes fueron sometidos a trasplante hepático primario. Todos los ensayos presentaron riesgo de sesgo alto, y toda la evidencia fue de baja o muy baja calidad. Además, debido a los escasos datos provenientes de ensayos con alto riesgo de sesgo, no es posible confiar completamente en los resultados del metanálisis en red. Los ensayos incluyeron principalmente a participantes sometidos a trasplante hepático primario debido a etiologías variadas. El seguimiento en los ensayos varió de tres a 144 meses. La inmunosupresión de mantenimiento utilizada con más frecuencia como control fue el tacrolimus. No hubo evidencia de diferencias en la mortalidad (21 ensayos; 3492 participantes) o la pérdida de injertos (15 ensayos; 2961 participantes) en el seguimiento máximo entre los diferentes regímenes inmunosupresores de mantenimiento, según el metanálisis de red. En la comparación directa realizada a partir de un único ensayo que incluyó 222 participantes, tacrolimus más sirolimus aumentó la mortalidad (CRI 2,76; IC del 95%: 1,30 a 6,69) y la pérdida del injerto (CRI 2,34; IC del 95%: 1,28 a 4,61) al seguimiento máximo en comparación con el tacrolimus. No hubo evidencia de diferencias en la proporción de personas con eventos adversos graves (un ensayo; 719 participantes), la proporción de personas con cualquier evento adverso (dos ensayos; 940 participantes), la insuficiencia renal (ocho ensayos; 2233 participantes), la enfermedad renal crónica (un ensayo; 100 participantes), los rechazos del injerto (cualquiera) (16 ensayos; 2726 participantes) y los rechazos del injerto que requieren tratamiento (cinco ensayos; 1025 participantes) entre los diferentes regímenes inmunosupresores. El metanálisis en red mostró que el número de eventos adversos fue menor con la ciclosporina A que con muchos otros regímenes inmunosupresores (12 ensayos; 1748 participantes), y el riesgo de retrasplante (13 ensayos; 1994 participantes) fue mayor con la ciclosporina A que con el tacrolimus (HR 3,08; CrI del 95%: 1,13 a 9,90). Ninguno de los ensayos informó el número de eventos adversos graves, la calidad de vida relacionada con la salud ni los costes.
Financiación: 14 ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas que obtendrían beneficios de los resultados del ensayo; dos ensayos fueron financiados por partes que no tenían un interés particular en los resultados del ensayo, y 10 ensayos no informaron la fuente de financiación.
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