En febrero de 2022 se realizó una revisión de la literatura médica para estudiar los efectos beneficiosos y perjudiciales del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en personas con esclerosis sistémica (ES).
¿Qué es la esclerosis sistémica y el trasplante de células madre hematopoyéticas?
La ES es una enfermedad autoinmune (en la que el sistema de defensa natural del cuerpo ataca a las células normales) que afecta la piel y los órganos internos (pulmones, sistema digestivo, etc.). Los síntomas asociados con la ES incluyen engrosamiento de la piel, falta de aire, síntomas digestivos y dificultades en el funcionamiento o la movilidad que pueden afectar la calidad de vida. También existe un mayor riesgo de muerte (mortalidad) con la ES.
El TCMH autólogo es un procedimiento en el que las personas reciben sus propias células madre sanas (células especiales producidas por la médula ósea que se pueden convertir en diferentes tipos de células sanguíneas) para sustituir las células inmunitarias dañadas que podrían estar causando la enfermedad.
Existen dos regímenes de TCMH estudiados para la ES: los regímenes mieloablativos utilizan radioterapia o altas dosis de quimioterapia que no permiten que la médula ósea se recupere por sí misma y los regímenes no mieloablativos utilizan una menor cantidad de quimioterapia sin radioterapia, pero después hay células residuales en la médula ósea.
También hay dos formas diferentes de obtener las células madre. El TCMH selectivo consiste en un proceso en el que se eligen células madre específicas (denominadas células CD34+) para su reinfusión. El proceso no selectivo no incluye este paso.
¿El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas es un tratamiento seguro y eficaz para las personas con esclerosis sistémica?
Esta revisión incluye tres estudios de investigación. Cada estudio comparó un tipo diferente (modalidad) de trasplante de células madre frente a la ciclofosfamida (un tipo de quimioterapia): TCMH no mieloablativo no selectivo, TCMH no mieloablativo selectivo y TCMH mieloablativo selectivo.
El riesgo de sesgo fue alto en todos los desenlaces con el TCMH no mieloablativo no selectivo, pero mayormente bajo para el TCMH mieloablativo y el TCMH no mieloablativo selectivo. El sesgo de realización (los participantes sabían qué tratamiento recibían) fue incierto y el sesgo de detección (los evaluadores sabían qué tratamiento recibían los participantes) fue alto para la capacidad funcional, ya que los evaluadores y los participantes no estaban cegados. Todos los participantes presentaban ES temprana y grave con afectación cutánea o pulmonar. La edad media de los participantes fue 43 a 47 años, y la mayoría eran mujeres blancas. La duración media de la enfermedad varió entre 1,5 y dos años.
El ensayo de TCMH no mieloablativo selectivo recibió columnas de selección de CD34+ del fabricante.
Resultados clave
La búsqueda para esta revisión se completó en febrero de 2022. Los desenlaces son a los dos años para el TCMH no mieloablativo selectivo, a los 4,5 años para el TCMH mieloablativo selectivo y al año para el TCMH no mieloablativo no selectivo, a menos que se especifique lo contrario. Todas las comparaciones son del trasplante de células madre con la ciclofosfamida.
Mortalidad general
- No hubo diferencias en la mortalidad entre cualquier modalidad de TCMH y la ciclofosfamida.
Supervivencia sin episodios
- El grupo de TCMH no mieloablativo selectivo tuvo una menor supervivencia sin episodios (34% menos de riesgo) a los cuatro años y 930 de cada 1000 personas no habrían experimentado episodios con el TCMH a los cuatro años.
- No hubo cambios en la supervivencia sin episodios con el TCMH mieloablativo selectivo.
Capacidad funcional
- Las personas que recibieron un TCMH no mieloablativo presentaron una mejoría del 13%.
- 53 personas de cada 100 que reciben un TCMH mieloablativo selectivo podrían presentar una mejoría significativa en comparación con 15 de cada 100 que reciben ciclofosfamida (37% de mejoría absoluta).
Engrosamiento de la piel
- Las personas que recibieron un TCMH no mieloablativo selectivo presentaron una mejoría mayor en las puntuaciones de la piel (-22% de mejoría absoluta).
- 80 de cada 100 personas que reciben un TCMH mieloablativo selectivo podrían presentar una mejoría en las puntuaciones de la piel (25% o más o 5 puntos o más de mejoría) en comparación con 53 de cada 100 que recibieron ciclofosfamida (27% de mejoría absoluta).
- Las personas que tuvieron un TCMH no mieloablativo no selectivo presentaron una mayor mejoría en sus puntuaciones de la piel (-31% de mejoría absoluta).
Efectos secundarios graves
- 65 personas de cada 100 que recibieron un TCMH no mieloablativo selectivo experimentaron efectos secundarios graves, en comparación con 39 de cada 100 que recibieron ciclofosfamida (un 26% más de riesgo absoluto).
- 73 personas de cada 100 que recibieron un TCMH mieloablativo selectivo experimentaron episodios adversos graves en comparación con 51 de cada 100 que recibieron ciclofosfamida (un 22% más de riesgo absoluto).
- No se notificaron efectos secundarios graves con el TCMH no mieloablativo no selectivo ni con la ciclofosfamida.
Certeza de la evidencia
La certeza de la evidencia de los ensayos se calificó según cuatro niveles: muy baja, baja, moderada o alta. Una evidencia de certeza muy baja significa que no se tiene confianza en los resultados. Una evidencia de certeza alta significa que hay mucha confianza en los resultados.
En el caso del TCMH no mieloablativo selectivo y el TCMH mieloablativo selectivo se tiene una certeza moderada en la evidencia que evalúa la mortalidad general, la supervivencia libre de eventos, la capacidad funcional, el engrosamiento de la piel, la función pulmonar y los efectos secundarios graves. La certeza de la evidencia se redujo a moderada debido al escaso número de participantes reclutados en los estudios y a la naturaleza de los estudios que no estaban cegados para los desenlaces informados por los participantes. Para el TCMH no mieloablativo no selectivo, la certeza de la evidencia fue baja para todos los desenlaces. Esto se debe a las diferencias entre los grupos de ciclofosfamida y TCMH antes del tratamiento, junto con el escaso número de participantes reclutados en el estudio.
El TCMH no mieloablativo selectivo y el mieloablativo selectivo presentaron evidencia de certeza moderada en cuanto a la mejoría de la supervivencia sin eventos y el grosor de la piel en comparación con la ciclofosfamida. También hay evidencia de certeza baja de que estas modalidades de TCMH mejoran el funcionamiento físico. Sin embargo, el TCMH no mieloablativo selectivo y el TCMH mieloablativo selectivo dieron lugar a más eventos adversos graves que la ciclofosfamida; lo que pone de relieve la necesidad de considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios en las personas que consideran estos TCMH.
La evidencia sobre la eficacia y los efectos adversos del TCMH no mieloablativo no selectivo es limitada en este momento. Debido a la evidencia proporcionada por un estudio con alto riesgo de sesgo, se cuenta con evidencia de certeza baja de que el TCMH no mieloablativo no selectivo mejora los desenlaces en las puntuaciones de la piel, la capacidad vital forzada y la seguridad.
Dos modalidades de TCMH parecen ser una opción de tratamiento prometedora para la ES, aunque existe un alto riesgo de mortalidad temprana relacionada con el tratamiento y otros eventos adversos.
Se necesitan estudios de investigación adicionales para determinar la efectividad y los efectos adversos del TCMH no mieloablativo no selectivo en el tratamiento de la ES. Además, serán necesarios más estudios para determinar cómo se compara el TCMH con otras opciones de tratamiento, como el micofenolato mofetilo, ya que la ciclofosfamida ha dejado de ser el tratamiento de primera línea para la ES. Por último, es necesario comprender mejor la función del TCMH en las personas con ES con comorbilidades o complicaciones significativas de la ES que se excluyeron de los criterios de los ensayos.
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune crónica que se caracteriza por la inflamación sistémica, fibrosis, lesión vascular, disminución de la calidad de vida y limitadas opciones de tratamiento. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autólogo ha surgido como una posible intervención para la ES grave refractaria al tratamiento convencional.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo para el tratamiento de la esclerosis sistémica (específicamente, el TCMH mieloablativo no selectivo versus ciclofosfamida; el TCMH mieloablativo selectivo versus ciclofosfamida; el TCMH no mieloablativo no selectivo versus ciclofosfamida).
Se buscaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) en CENTRAL, MEDLINE, Embase y en registros de ensayos desde la introducción en la base de datos hasta el 4 de febrero de 2022.
Se incluyeron los ECA que compararon el TCMH con los inmunomoduladores en el tratamiento de la ES.
Dos autores de la revisión de forma independiente seleccionaron los estudios para inclusión, extrajeron los datos y realizaron evaluaciones del riesgo de sesgo y del método GRADE para evaluar la certeza de la evidencia mediante la metodología Cochrane estándar.
Se incluyeron tres ECA que evaluaron: el TCMH no mieloablativo no selectivo (diez participantes), el TCMH no mieloablativo selectivo (79 participantes) y el TCMH mieloablativo selectivo (36 participantes). El comparador en todos los estudios fue la ciclofosfamida (123 participantes). El estudio que examinó el TCMH no mieloablativo no selectivo tuvo un alto riesgo de sesgo debido a las diferencias en las características iniciales entre los dos grupos. Los otros estudios presentaban un alto riesgo de sesgo de detección en los desenlaces informados por los participantes. Los estudios tuvieron períodos de seguimiento de uno a 4,5 años. La mayoría de los participantes presentaba una enfermedad grave, la media de edad fue 40 años y la duración de la enfermedad era inferior a tres años.
Eficacia
Ningún estudio demostró un efecto beneficioso en la mortalidad general del TCMH en comparación con la ciclofosfamida. Sin embargo, el TCMH no mieloablativo selectivo mostró un efecto beneficioso en la supervivencia general con el uso de las curvas de Kaplan-Meier a los diez años y el TCMH mieloablativo selectivo a los seis años. La certeza de la evidencia se consideró moderada para el TCMH no mieloablativo selectivo y el TCMH mieloablativo selectivo. La certeza de la evidencia fue baja para el TCMH no mieloablativo no selectivo.
La supervivencia sin eventos mejoró con el TCMH no mieloablativo selectivo en comparación con la ciclofosfamida a los 48 meses (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,34; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,16 a 0,74; evidencia de certeza moderada). No hubo mejoría con el TCMH mieloablativo selectivo a los 54 meses (CRI 0,54; IC del 95%: 0,23 a 1,27; evidencia de certeza moderada). El ensayo de TCMH no mieloablativo no selectivo no informó sobre la supervivencia sin eventos.
Hubo una mejoría en la capacidad funcional medida por el Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI, escala de 0 a 3, siendo 3 un deterioro funcional muy grave) con el TCMH no mieloablativo selectivo después de dos años, con una diferencia de medias (DM) de -0,39 (IC del 95%: -0,72 a -0,06; beneficio absoluto del tratamiento [BAT] -13%; IC del 95%: -24% a -2%; cambio porcentual relativo [CPR] -27%; IC del 95%: -50% a -4%; evidencia de certeza baja). El TCMH mieloablativo selectivo demostró una razón de riesgos (RR) de mejoría de 3,4 a los 54 meses (IC del 95%: 1,5 a 7,6; BAT -37%; IC del 95%: -18% a -57%; CPR -243%; IC del 95%: -54% a -662%; número necesario a tratar para lograr un resultado beneficioso [NNTB] 3; IC del 95%: 2 a 9; evidencia de certeza baja). El ensayo de TCMH no mieloablativo no selectivo no informó acerca de los resultados del HAQ-DI.
Todas las modalidades de trasplante mostraron una mejoría en la puntuación de la modified Rodnan skin score (mRSS) (escala de 0 a 51, siendo el número más alto el de mayor grosor de la piel) favoreciendo al TCMH sobre la ciclofosfamida. A los dos años, el TCMH no mieloablativo selectivo mostró una DM en la mRSS de -11,1 (IC del 95%: -14,9 a -7,3; BAT -22%; IC del 95%: -29% a -14%; CPR -43%; IC del 95%: -58% a -28%; evidencia de certeza moderada). A los 54 meses, el TCMH mieloablativo selectivo mostró una mayor mejoría en las puntuaciones cutáneas que el grupo de ciclofosfamida (RR 1,51; IC del 95%: 1,06 a 2,13; BAT -27%; IC del 95%: -6% a -47%; CPR -51%; IC del 95%: -6% a -113%; evidencia de certeza moderada). El NNTB fue 4 (IC del 95%: 3 a 18). Al año, para el TCMH no mieloablativo no selectivo la DM fue -16,00 (IC del 95%: -26,5 a -5,5; BAT -31%; IC del 95%: -52% a -11%; CPR -84%; IC del 95%: -139% a -29%; evidencia de certeza baja).
Ningún estudio proporcionó datos sobre la hipertensión arterial pulmonar.
Eventos adversos
En el estudio de TCMH no mieloablativo selectivo se produjeron 51/79 eventos adversos graves con el TCMH y 30/77 con la ciclofosfamida (RR 1,7; IC del 95%: 1,2 a 2,3), con un aumento del riesgo absoluto del 26% (IC del 95%: 10% a 41%) y un aumento porcentual relativo del 66% (IC del 95%: 20% a 129%). El número necesario a tratar para obtener un resultado perjudicial adicional fue 4 (IC del 95%: 3 a 11) (evidencia de certeza moderada). En el estudio de TCMH mieloablativo selectivo, hubo tasas similares de eventos adversos graves entre los grupos (25/34 con TCMH y 19/37 con ciclofosfamida; RR 1,43; IC del 95%: 0,99 a 2,08; evidencia de certeza moderada). El ensayo de TCMH no mieloablativo no selectivo no informó claramente los eventos adversos graves.
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