Pregunta de la revisión
Se evaluó la evidencia acerca de si la administración de agentes que pueden reemplazar o reducir la transfusión de plaquetas (plaquetas artificiales, plasma con nivel escaso de plaquetas, concentrado de fibrinógeno, factor recombinante activado VII [rFVIIa], factor recombinante XIII [rFXIII], interleucina recombinante [rIL]6 o rIL11, desmopresina [DDAVP], miméticos de trombopoyetina [TPO] o fármacos antifibrinolíticos) a los pacientes con un recuento plaquetario bajo previene la hemorragia y si estos agentes alternativos se asocian con efectos secundarios. La población estudiada fueron los pacientes con trastornos de la médula ósea que les impedían la producción de suficientes plaquetas. Se excluyó a los pacientes sometidos a quimioterapia intensiva o a trasplante de células madre.
Antecedentes
Los pacientes con recuentos plaquetarios bajos debido a los trastornos de la médula ósea son vulnerables a las hemorragias que pueden ser graves o potencialmente mortales. Para tratar o prevenir las hemorragias a menudo se administran transfusiones plaquetarias. Sin embargo, las transfusiones plaquetarias se asocian con riesgos como infección y reacciones a la transfusión. En consecuencia, existe interés en cuanto a si es posible utilizar tratamientos alternativos para prevenir la hemorragia. Dichos tratamientos incluyen: plaquetas producidas por el hombre (plaquetas artificiales); estimulación del cuerpo del paciente para que produzca más plaquetas (interleucina recombinante [rIL]6; rIL11; miméticos de TPO); aumento de los niveles de proteínas en la sangre que ayudan al cuerpo a formar un coágulo (plasma con nivel escaso de plaquetas, concentrado de fibrinógeno, factor recombinante activado VII [rFVIIa], factor recombinante XIII [rFXIII]); y prevención de que un coágulo sanguíneo se rompa (antifibrinolíticos). Puede haber riesgos asociados con la administración de agentes que previenen la hemorragia; el más importante es el mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos secundarios, que podría ser potencialmente mortal.
Características de los estudios
La evidencia está actualizada hasta abril 2016. Se identificaron 11 ensayos controlados aleatorizados, de los cuales siete se habían completado. De los siete ensayos completados, cinco ensayos (456 participantes) evaluaron miméticos de TPO, un ensayo (ocho participantes) evaluó el ácido tranexámico y un ensayo (ocho participantes) evaluó el DDAVP. El ensayo de la DDAVP sólo evaluó el tiempo de hemorragia: el tiempo que tomó detener la hemorragia después de realizar un corte pequeño en el antebrazo del participante. No evaluó ninguno de los desenlaces de interés para esta revisión. El ensayo del ácido tranexámico presentó fallos metodológicos significativos en la forma en que se informó la hemorragia. No se identificó ningún ensayo aleatorizado de los sustitutos plaquetarios artificiales, el plasma con nivel escaso de plaquetas, el concentrado de fibrinógeno, el rFVIIa, el rFXIII, el rIL6 o el rIL11. En consecuencia, el análisis cuantitativo sólo se realizó en los cinco ensayos que evaluaban los miméticos de TPO. Cuatro de estos ensayos incluían a adultos con síndrome mielodisplásico (SMD), y un ensayo evaluó a adultos con SMD o leucemia mieloide aguda (LMA). Los cinco ensayos de los miméticos de TPO incluidos en esta revisión se evaluaron como en alto riesgo debido a que los fabricantes de los miméticos de TPO estaban directamente involucrados en el diseño y la publicación de los ensayos.
Las diferencias en la gravedad de las enfermedades y el número de participantes sometidos a quimioterapia entre los ensayos dieron lugar a que no fuese posible realizar el metanálisis en red. Un requisito del metanálisis en red es que los participantes de cada ensayo satisfagan los criterios de elegibilidad para cada ensayo incluido.
Los cuatro ensayos en curso comparan miméticos de TPO versus placebo; se espera que recluten a 837 participantes en total y se completen en diciembre 2020.
Resultados clave
Los miméticos de TPO pueden lograr poco o ningún cambio en el número de participantes con cualquier hemorragia o hemorragia grave/potencialmente mortal. No existe mucha seguridad en cuanto a si los miméticos de TPO reducen el riesgo de mortalidad. Los miméticos de TPO probablemente reducen el número de participantes que necesitan una transfusión de plaquetas. Existe mucha inseguridad en cuanto a si los miméticos de TPO reducen el riesgo de reacciones a las transfusiones o el riesgo de tromboembolia. Los miméticos de TPO pueden tener poco o ningún efecto sobre el riesgo de reacciones a los fármacos.
Ningún ensayo informó el número de días de hemorragia por participante, los episodios de transfusión plaquetaria, las transfusiones medias de glóbulos rojos por participante, los episodios de transfusión de glóbulos rojos, las infecciones transmitidas por la transfusión, la formación de anticuerpos antiplaquetarios ni la refractariedad plaquetaria.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia fue baja o muy baja para todos los criterios de valoración excepto el número de participantes que recibieron una transfusión de plaquetas, con evidencia de calidad moderada.
Actualmente no hay evidencia suficiente sobre los miméticos de trombopoyetina (TPO) para la prevención de las hemorragias en pacientes con trombocitopenia debido a la insuficiencia crónica de la médula ósea. No hay evidencia de ensayos controlados aleatorizados sobre los sustitutos plaquetarios artificiales, el plasma con nivel escaso de plaquetas, el concentrado de fibrinógeno, el rFVIIa, el rFXIII o el rIL6 o el rIL11; los antifibrinolíticos o la DDAVP en este contexto.
Los pacientes con trombocitopenia debido a la insuficiencia de la médula ósea son vulnerables a las hemorragias. Las transfusiones plaquetarias presentan una eficacia limitada en este contexto y se necesitan agentes alternativos que puedan reemplazar o reducir la transfusión de plaquetas y sean efectivos para reducir la hemorragia.
Comparar la eficacia relativa de diferentes intervenciones para los pacientes con trombocitopenia por insuficiencia crónica de la médula ósea y derivar una jerarquía de los posibles tratamientos alternativos a las transfusiones plaquetarias.
Se buscaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (la Cochrane Library 2016, número 3), MEDLINE (desde 1946), Embase (desde 1974), CINAHL (desde 1937), la Transfusion Evidence Library (desde 1980) y en bases de datos de ensayos en curso hasta 27 abril 2016.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados en pacientes con trombocitopenia por insuficiencia crónica de la médula ósea que fueron asignados a una alternativa a la transfusión de plaquetas (sustitutos plaquetarios artificiales, plasma con nivel escaso de plaquetas, concentrado de fibrinógeno, factor activado recombinante VII [rFVIIa, por sus siglas en inglés], desmopresina [DDAVP], factor recombinante XIII [rFXIII, por sus siglas en inglés], interleucina recombinante [rIL]6 o rIL11; o miméticos de trombopoyetina [TPO]) o un comparador (placebo, atención estándar o transfusión de plaquetas). Se excluyó a los pacientes sometidos a quimioterapia intensiva o a la transfusión de células madre.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron los resultados de la búsqueda, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos. Se calcularon los riesgos relativos (RR) resumidos para las variables dicotómicas. Se planificó utilizar las diferencias de medias (DM) resumidas para las variables continuas. Todas las medidas resumidas se presentan con intervalos de confianza (IC) del 95%.
No fue posible realizar un metanálisis en red porque los estudios incluidos tenían diferencias importantes en la gravedad inicial de las enfermedades para los participantes y en el número de participantes sometidos a quimioterapia. Este hecho planteó inquietudes importantes acerca de la plausibilidad de la presuposición de transitividad en el grupo de datos finales, y no fue posible evaluar estadísticamente la transitividad debido al reducido número de ensayos por comparación. Por lo tanto, sólo fue posible realizar metanálisis directos por pares de las intervenciones incluidas.
Para los análisis, se empleó un modelo de efectos aleatorizados. Se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la estadística I2 y sus IC del 95%. El riesgo de sesgo de cada estudio incluido se evaluó mediante la herramienta Cochrane 'riesgo de sesgo'. La calidad de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se identificaron siete ensayos completados (472 participantes) y cuatro ensayos en curso (837 participantes reclutados), los cuales se completarán en diciembre 2020. De los siete ensayos completados, cinco (456 participantes) compararon un mimético de TPO versus placebo (cuatro ensayos de romiplostim y uno de eltrombopag), un ensayo (ocho participantes) comparó DDAVP con placebo y uno (ocho participantes) comparó ácido tranexámico con placebo. En el ensayo de la DDAVP, el único criterio de valoración informado fue el tiempo de hemorragia. En el ensayo de ácido tranexámico, hubo defectos metodológicos, y las definiciones de hemorragia estuvieron sujetas a un sesgo significativo. En consecuencia, estos ensayos no pudieron ser incorporados en la síntesis cuantitativa. No se identificó ningún ensayo aleatorizado de los sustitutos plaquetarios artificiales, el plasma con nivel escaso de plaquetas, el concentrado de fibrinógeno, el rFVIIa, el rFXIII, el rIL6 o el rIL11.
Los cinco ensayos de los miméticos de TPO incluidos en esta revisión se evaluaron como en alto riesgo de sesgo debido a que los ensayos fueron financiados por los fabricantes de los miméticos de TPO y los autores tenían intereses financieros en las empresas patrocinadoras.
La calidad de la evidencia según GRADE fue muy baja a moderada entre los diferentes desenlaces.
No hubo evidencia suficiente para detectar una diferencia en el número de participantes con al menos un episodio de hemorragia entre los miméticos de TPO y el placebo (RR 0,86; IC del 95%: 0,56 a 1,31; cuatro ensayos, 206 participantes, evidencia de calidad baja).
No hubo evidencia suficiente para detectar una diferencia en el riesgo de hemorragia potencialmente mortal entre los pacientes tratados con un mimético de TPO y con placebo (RR 0,31; IC del 95%: 0,04 a 2,26; un ensayo, 39 participantes, evidencia de calidad baja).
No hubo evidencia suficiente para detectar una diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas entre los pacientes tratados con un mimético de TPO y con placebo (RR 0,74; IC del 95%: 0,52 a 1,05; cinco ensayos, 456 participantes, evidencia de calidad muy baja).
Hubo una reducción significativa del número de participantes que recibieron alguna transfusión de plaquetas entre los pacientes tratados con miméticos de TPO y placebo (RR 0,76; IC del 95%: 0,61 a 0,95; cuatro ensayos, 206 participantes, evidencia de calidad moderada).
No hubo evidencia de una diferencia en la incidencia de reacciones a las transfusiones entre los tratados con miméticos de TPO y con placebo (OR 0,06; IC del 95%: 0,00 a 3,44; un ensayo, 98 participantes, evidencia de calidad muy baja).
No hubo evidencia de una diferencia en los eventos tromboembólicos entre los miméticos de TPO y el placebo (RR 1,41; IC del 95%: 0,39 a 5,01; cinco estudios, 456 participantes, evidencia de calidad muy baja).
No hubo evidencia de una diferencia en las reacciones a los fármacos entre los miméticos de TPO y el placebo (RR 1,12; IC del 95%: 0,83 a 1,51; cinco ensayos, 455 participantes, evidencia de calidad baja).
Ningún ensayo informó el número de días de hemorragia por participante, los episodios de transfusión de plaquetas, las transfusiones medias de glóbulos rojos por participante, los episodios de transfusión de glóbulos rojos, las infecciones transmitidas por la transfusión, la formación de anticuerpos antiplaquetarios ni la refractariedad plaquetaria.
Para demostrar una reducción de los eventos de hemorragia de 26 en 100 a 16 en 100 participantes, un estudio necesitaría incorporar 514 participantes (poder estadístico del 80%, significación del 5%).
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