Pregunta de la revisión
Los pacientes con cáncer que reciben tratamiento con quimioterapia pueden presentar un número bajo de leucocitos, un trastorno conocido como neutropenia. Los leucocitos son cruciales para defender al sistema inmunitario frente infecciones. En pacientes con neutropenia que presentan fiebre, no se conoce si es seguro interrumpir la administración de antibióticos antes de que el recuento de leucocitos se normalice o si es mejor continuar la administración de antibióticos hasta recuperar el recuento de leucocitos (por lo general a un número mayor que 500 células por microlitro).
Antecedentes
Los neutrófilos son un tipo de leucocito crucial para defender el sistema inmunitario contra muchos agentes patógenos infectivos incluidas las bacterias. Los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia sufren de una disminución en la producción de neutrófilos, lo cual significa que están expuestos a infecciones graves potencialmente mortales. Cuando un paciente con cáncer y neutropenia presenta fiebre, es crucial comenzar un tratamiento antibacteriano de rango amplio cuanto antes para reducir el riesgo de muerte y complicaciones graves. Hasta la fecha, no está claro cuál es la mejor duración del ciclo de antibióticos. El tratamiento continuo con antibióticos más allá de la duración necesaria podría dar lugar a la aparición de efectos secundarios y bacterias resistentes.
Fecha de la búsqueda
La evidencia está actualizada hasta el 1 de octubre de 2018.
Características de los estudios
Se incluyeron ocho estudios en pacientes con neutropenia y fiebre que comparaban el tratamiento corto con antibióticos con el tratamiento prolongado con antibióticos hasta la normalización de los neutrófilos. Un total de 662 episodios de fiebre en pacientes con neutropenia fueron asignados al azar a un grupo de tratamiento (314 a un tratamiento corto con antibióticos y 348 a un tratamiento prolongado con antibióticos). Todos los ensayos excluyeron a los pacientes que presentaban el crecimiento de bacterias en cualquier cultivo antes del momento de la asignación al azar. Todos los estudios excepto dos excluyeron a los pacientes con infección en un órgano específico.
Fuentes de financiación de los estudios
Tres ensayos no informaron las fuentes de financiación; tres fueron financiados por patrocinadores académicos; uno tuvo patrocinio académico, aunque los antibióticos y el placebo fueron proporcionados por compañías farmacéuticas; y uno fue patrocinado con financiación del gobierno.
Resultados clave
No hubo diferencias en la mortalidad entre el brazo de tratamiento corto con antibióticos y el prolongado. No hubo diferencias en la cantidad de pacientes con infecciones graves que se presentaron como bacterias en la sangre. Hubo más casos de infecciones con cultivos positivos en los pacientes tratados con ciclos de antibióticos cortos en comparación con los ciclos de antibióticos prolongados aunque no hubo diferencias en la tasa de resultados no favorables como la recurrencia de la fiebre, la necesidad de rehospitalización y el cambio o el nuevo inicio de los antibióticos. No se encontró ninguna diferencia en la tasa de micosis y la aparición de resistencia a los antibióticos y hubo pocos estudios que informaron el último resultado. La cantidad de días con fiebre fue inferior para los pacientes tratados con ciclos de antibióticos cortos en comparación con los tratados con ciclos de antibióticos prolongados. En todos los ensayos la cantidad de días de tratamiento con antibióticos fue menor en el brazo de tratamiento corto con antibióticos por tres a siete días en comparación con el brazo de tratamiento prolongado con antibióticos. Los datos sobre la duración de la estancia hospitalaria fueron insuficientes para permitir cualquier conclusión significativa.
Certeza de la evidencia
La certeza general de la evidencia fue baja o muy baja, lo cual permitió poca confianza en los resultados presentados. La mayoría de los estudios incluidos eran antiguos y no estaban diseñados adecuadamente. También hubo muchas diferencias entre los estudios en cuanto al diseño y los criterios de inclusión. La certeza de la evidencia para el resultado primario de la mortalidad por todas las causas se evaluó como baja y para los resultados del fracaso clínico y la bacteriemia que ocurrió después de la asignación al azar como muy baja.
No fue posible establecer conclusiones sólidas en cuanto a la seguridad de la interrupción de los antibióticos antes de la resolución de la neutropenia en los pacientes con cáncer y neutropenia febril basado en la evidencia existente y su baja certeza. Los hallazgos de los resultados microbiológicos que favorecen el tratamiento prolongado con antibióticos pueden ser engañosos debido a las tasas más bajas de positividad del cultivo bajo tratamiento con antibióticos y a que no hay verdaderas diferencias en las tasas de infección. Se necesitan ECA bien diseñados y con el poder estadístico adecuado que consideren este tema en la era del aumento de la resistencia a los antibióticos.
Los pacientes con cáncer y neutropenia febril están en riesgo de infecciones graves y mortalidad y por lo tanto son tratados empíricamente con antibióticos de amplio espectro. Sin embargo, la duración recomendada del tratamiento con antibióticos difiere en las distintas guías.
Evaluar la seguridad de la interrupción de los antibióticos guiada por protocolo de forma independiente del recuento de neutrófilos, en comparación con el tratamiento continuo con antibióticos hasta la resolución de la neutropenia en pacientes con cáncer, fiebre y neutropenia, en cuanto a la mortalidad y la morbilidad. Evaluar la aparición de bacterias resistentes en pacientes con cáncer tratados con ciclos cortos de antibióticos en comparación con aquellos pacientes con cáncer tratados hasta la resolución de la neutropenia.
Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL; 2018, número 10) en la Cochrane Library, MEDLINE, Embase, y en LILACS hasta el 1 octubre 2018. Se hicieron búsquedas de ensayos en curso y no publicados en el metaRegister of Controlled Trials y en el US National Institutes of Health Ongoing Trials Register ClinicalTrials.gov. Se examinaron las referencias de todos los estudios identificados para obtener ensayos adicionales y se realizaron búsquedas manuales en las actas de congresos internacionales de oncología y enfermedades infecciosas y de hematología.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban un ciclo de tratamiento corto con antibióticos en el cual la interrupción de los antibióticos fue guiada por protocolos de forma independiente del recuento de neutrófilos versus un tratamiento prolongado en el cual la administración de antibióticos continuó hasta la resolución de la neutropenia en pacientes con cáncer y neutropenia febril. El resultado primario fue mortalidad por todas las causas a los 30 días o al final del seguimiento.
Dos autores de revisión seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusión, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de todos los ensayos incluidos. Se calcularon los cocientes de riesgo (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%, siempre que fuera posible. Para los resultados dicotómicos con cero eventos en ambos brazos de los ensayos, también se realizó el metanálisis de las diferencias de riesgo (DR). Para los resultados continuos, se extrajeron las medias con desviaciones estándar (DE) de los estudios y se calculó la diferencia de medias (DM) y los IC del 95%. Cuando no se encontró heterogeneidad clínica apreciable, se agruparon los ensayos mediante el modelo de efectos fijos de Mantel–Haenszel.
Se incluyeron ocho ECA que comprendían un total de 662 episodios diferenciados de neutropenia febril. Los estudios incluyeron a adultos y niños y tuvieron un diseño variable y diferentes criterios para la interrupción de los antibióticos en ambos brazos de estudio. Todos los estudios incluidos excepto dos se realizaron antes del año 2000. Todos los estudios incluyeron a pacientes con cáncer y fiebre de origen desconocido y excluyeron a pacientes con infecciones microbiológicas documentadas.
No se encontró ninguna diferencia significativa entre el brazo de tratamiento corto con antibióticos y el brazo de tratamiento prolongado con antibióticos para la mortalidad por todas las causas (CR 1,38; IC del 95%: 0,73 a 2,62; DR 0,02; IC del 95%: -0,02 a 0,05; evidencia de baja certeza). La calificación de la certeza de la evidencia se disminuyó a baja por la imprecisión y el alto riesgo de sesgo de selección. La cantidad de días de fiebre fue significativamente inferior para los pacientes del brazo del ciclo de tratamiento corto con antibióticos en comparación con el brazo de tratamiento prolongado con antibióticos (diferencia de medias -0,64; IC del 95%: -0,96 a -0,32; I² = 30%). En todos los estudios, los días totales de antibiótico fueron de tres a siete días menos en el brazo de intervención en comparación con el tratamiento prolongado con antibióticos. No se encontró ninguna diferencia significativa en las tasas del fracaso clínico (CR 1,23; IC del 95%: 0,85 a 1,77; evidencia de certeza muy baja). Se disminuyó la certeza de la evidencia para el fracaso clínico debido a las definiciones variables e inconsistentes del fracaso clínico entre los estudios, el posible sesgo de selección y los intervalos de confianza amplios. No hubo diferencias significativas en la incidencia de bacteriemia que ocurrió después de la asignación al azar (CR 1,56; IC del 95%: 0,91 a 2,66; evidencia de muy baja certeza), mientras que la incidencia de cualquier infección documentada fue significativamente mayor en el brazo de tratamiento corto con antibióticos (CR 1,67; IC del 95%: 1,08 a 2,57). No hubo diferencias significativas en la incidencia de micosis invasivas (CR 0,86; IC del 95%: 0,32 a 2,31) y la aparición de resistencia a los antibióticos (CR 1,49; IC del 95%: 0,62 a 3,61). Los datos sobre la estancia hospitalaria fueron demasiado escasos para permitir conclusiones significativas.
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