¿Cuál es el problema?
El cáncer de mama es el tipo más frecuente de cáncer y la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres. Por lo tanto, cualquier estrategia que pueda reducir su carga es muy esperada. Los agentes para la prevención del cáncer (APC) son los fármacos que podrían satisfacer esta necesidad. En la actualidad hay dos tipos principales de APC disponibles para combatir el cáncer de mama: moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE, como el tamoxifeno y el raloxifeno) y los inhibidores de la aromatasa (como el exemestano y el anastrozol). Las mujeres sin antecedentes personales de cáncer de mama, pero con un riesgo por encima de la media de desarrollar esta enfermedad (o sea, con un riesgo para toda la vida mayor del 17%) representan la población objetivo habitual para los APC.
Pregunta de la revisión
Esta revisión Cochrane intentó resumir la evidencia sobre la eficacia y la toxicidad de los APC para prevenir el cáncer de mama primario.
Mensajes clave
Los APC pueden reducir la incidencia del cáncer de mama, aunque a costa de cierta toxicidad. Los inhibidores de la aromatasa pueden ser más efectivos que los MSRE para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa no se asocian con el aumento de la toxicidad grave (es decir, cáncer del recubrimiento de la matriz [cáncer endometrial]) y eventos tromboembólicos (coágulos sanguíneos) que caracteriza la administración del tamoxifeno (aunque la falta de datos a largo plazo sobre los inhibidores de la aromatasa en mujeres no afectadas no permite establecer conclusiones definitivas). Se necesitan datos adicionales para abordar de manera completa los temas relacionados con la prevención del cáncer de mama mediante fármacos para reducir el riesgo, y hacer hincapié en recopilar la información sobre los efectos secundarios.
¿Qué se estudió en la revisión?
Los autores de la revisión encontraron seis estudios que reclutaron 50 927 mujeres para que recibieran un APC o placebo (un tratamiento simulado, p.ej. una pastilla de azúcar). Tres estudios que incluyeron 23 013 mujeres compararon tamoxifeno y placebo, dos estudios que incluyeron 8424 mujeres compararon inhibidores de la aromatasa (exemestano o anastrozol) y placebo, y un estudio que incluyó 19 490 mujeres comparó tamoxifeno y raloxifeno.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
Sobre la base de los tres estudios que compararon tamoxifeno con placebo, el tamoxifeno probablemente redujo el riesgo de desarrollar cáncer de mama en un 32%, en comparación con placebo. Sin embargo, el tamoxifeno se asoció con un riesgo 28% mayor de efectos secundarios graves en comparación con placebo, según dos estudios que incluyeron 20 361 mujeres. En particular, las mujeres que tomaron tamoxifeno presentaron una incidencia mayor de cáncer endometrial y tromboembolia que las que no recibieron fármacos.
Para las mujeres que recibieron un inhibidor de la aromatasa (exemestano o anastrozol) o placebo, los inhibidores de la aromatasa redujeron el riesgo de cáncer de mama en un 53% en comparación con placebo. Los datos de dos estudios que incluyeron 8352 mujeres indicaron que los inhibidores de la aromatasa aumentaron el riesgo de efectos secundarios graves en un 18% en comparación con placebo. Estas diferencias se mantuvieron especialmente por los efectos secundarios endocrinos (hormonales; p.ej. sofocos), gastrointestinales (p.ej. diarrea) y musculoesqueléticos (p.ej. dolor articular), mientras que no hubo diferencias en las tasas de cáncer de endometrio o de tromboembolismo.
Para las mujeres que recibieron tamoxifeno o raloxifeno, el raloxifeno probablemente funcionó peor que el tamoxifeno en cuanto a la reducción de la incidencia de cáncer de mama, pero su administración se asoció con una reducción del 13% de las tasas de toxicidad, en especial el cáncer endometrial y la tromboembolia.
Un método especializado llamado "metanálisis en red" permitió comparar los fármacos que nunca se habían comparado de manera directa entre sí en un estudio. Según este metanálisis en red, los inhibidores de la aromatasa podrían haber dado lugar a una reducción adicional del 23% del riesgo de desarrollar cáncer de mama en comparación con el tamoxifeno. Sin embargo, la fiabilidad de la evidencia fue baja, lo que significa que es probable que los estudios de investigación adicionales repercutan sobre la confianza en este resultado. No fue posible realizar este análisis para los datos de toxicidad.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Los autores de la revisión buscaron los estudios que se habían publicado hasta el 17 de agosto de 2018.
Para las mujeres con un riesgo por encima de la media de desarrollar cáncer de mama, los APC podrían reducir la incidencia de esta enfermedad. Los IA parecen ser más efectivos que los MSRE (tamoxifeno) para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los IA no se asocian con un aumento del riesgo de cáncer endometrial ni de eventos tromboembólicos. Sin embargo, hay datos disponibles a largo plazo sobre las toxicidades del tamoxifeno, mientras que los datos de seguimiento de la toxicidad en las mujeres no afectadas que toman IA son relativamente escasos. Se necesitan datos adicionales de comparaciones directas para abordar por completo los temas relacionados con la prevención del cáncer de mama mediante fármacos para reducir el riesgo, en especial con respecto a la aceptabilidad (es decir, cociente beneficio/daño).
El cáncer de mama es la neoplasia maligna que ocurre con mayor frecuencia y la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres. Los agentes para la prevención del cáncer (APC) son un enfoque alentador para reducir la carga del cáncer de mama. Actualmente, hay dos tipos principales de APC disponibles: moduladores selectivos de receptores de estrógeno (MSRE, como el tamoxifeno y el raloxifeno) e inhibidores de la aromatasa (IA, como el exemestano y el anastrozol).
Evaluar la eficacia y la aceptabilidad de los APC únicos para prevenir el cáncer de mama primario en mujeres no afectadas con un riesgo por encima de la media de desarrollar cáncer de mama.
Mediante el metanálisis en red, calificar a los APC únicos según su eficacia y aceptabilidad (una variable final de resultado que se define como la inversa de la toxicidad relacionada con los APC).
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Specialised Register), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE, Embase, la Plataforma Internacional de Registros de Ensayos Clínicos (International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en ClinicalTrials.gov el 17 agosto 2018. Se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias para identificar estudios adicionales relevantes.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que reclutaron mujeres sin antecedentes personales de cáncer de mama, pero con un riesgo por encima de la media de desarrollar un tumor. Las mujeres debían recibir tratamiento con un APC y ser seguidas para registrar la aparición del cáncer de mama y los eventos adversos.
Dos autores de la revisión de manera independiente extrajeron los datos y realizaron las evaluaciones del riesgo de sesgo de los estudios incluidos, y evaluaron la certeza de la evidencia mediante GRADE. Los datos de resultado incluyeron la incidencia de carcinoma de mama (carcinoma invasivo e in situ) y los eventos adversos (toxicidad general y grave). Se realizó un metanálisis convencional (para las comparaciones directas de un APC único con placebo o un APC diferente) y un metanálisis en red (para las comparaciones indirectas).
Se incluyeron seis estudios que reclutaron 50 927 mujeres asignadas al azar a recibir un APC (MSRE: tamoxifeno o raloxifeno, o un IA: exemestano o anastrozol) o placebo. Tres estudios compararon tamoxifeno y placebo, dos estudios compararon IA (exemestano o anastrozol) versus placebo, y un estudio comparó tamoxifeno con raloxifeno. El riesgo de sesgo fue bajo para todos los ECA.
Para la comparación tamoxifeno versus placebo, el tamoxifeno probablemente resultó en un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama en comparación con el placebo (riesgo relativo [RR] 0,68; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,62 a 0,76; tres estudios, 22 832 mujeres; evidencia de certeza moderada). En cuanto a los eventos adversos, el tamoxifeno probablemente aumentó el riesgo de toxicidad grave en comparación con el placebo (RR 1,28; IC del 95%: 1,12 a 1,47; dos estudios, 20 361 mujeres; evidencia de certeza moderada). En particular, las mujeres asignadas al azar para recibir tamoxifeno experimentaron una mayor incidencia de carcinoma endometrial (RR 2,26; IC del 95%: 1,52 a 3,38; evidencia de alta certeza) y tromboembolismo (RR 2,10; IC del 95%: 1,14 a 3,89; evidencia de alta certeza) en comparación con las mujeres que recibieron placebo.
Para la comparación de IA versus placebo, los IA (exemestano o anastrozol) redujeron el riesgo de cáncer de mama en un 53% (RR 0,47; IC del 95%: 0,35 a 0,63; dos estudios, 8 424 mujeres; evidencia de alta certeza). En cuanto a los eventos adversos, los IA aumentaron el riesgo de toxicidad grave en un 18% (RR 1,18; IC del 95%: 1,09 a 1,28; dos estudios, 8352 mujeres; evidencia de alta certeza). Estas diferencias se mantuvieron especialmente para los eventos adversos endocrinos (p.ej. sofocos), gastrointestinales (p.ej. diarrea) y musculoesqueléticos (p.ej. artralgia), mientras que no hubo diferencias en las tasas de cáncer endometrial o tromboembolia entre los IA y placebo.
Para la comparación tamoxifeno versus raloxifeno, el raloxifeno probablemente funcionó peor que el tamoxifeno en cuanto a la reducción de la incidencia de cáncer de mama (RR 1,25; IC del 95%: 1,09 a 1,43; un estudio, 19 490 mujeres; evidencia de certeza moderada), pero su administración se asoció con tasas de toxicidad inferiores (RR 0,87; IC del 95%: 0,80 a 0,95; un estudio, 19 490 mujeres; evidencia de certeza moderada), en particular con relación a la incidencia de cáncer endometrial y tromboembolia.
Una comparación indirecta de los efectos del tratamiento permitió comparar los MSRE y los IA en esta revisión. En cuanto a la eficacia, los IA (exemestano o anastrozol) pueden haber reducido ligeramente la incidencia de cáncer de mama en comparación con el tamoxifeno (RR 0,67; IC del 95%: 0,46 a 0,98; cinco ECA; 31 256 mujeres); sin embargo, la certeza de la evidencia fue baja. La falta de convergencia del modelo no permitió analizar los datos de la toxicidad.
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