Pregunta de la revisión
¿Los fármacos hipoglicemiantes, los inhibidores de DPP 4 (p.ej. linagliptin o vildagliptin) y los análogos de PSG 1 (p.ej. exenatida o liraglutida) son capaces de prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en pacientes en riesgo de desarrollo de la enfermedad?
Antecedentes
Los inhibidores de la DPP 4 y los análogos de PSG 1 se usan ampliamente para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2. A menudo se sostiene que las personas con niveles de glucosa moderadamente elevados tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (un estado que a menudo se denomina "prediabetes"). En la actualidad no se conoce si deben prescribirse inhibidores de DPP 4 o análogos de PSG 1 a los pacientes con niveles elevados de glucosa en la sangre que no tienen diabetes tipo 2. Se deseaba determinar si esta medicación podría prevenir o retardar la diabetes tipo 2 en los pacientes en mayor riesgo. También se deseaba conocer los efectos sobre los resultados importantes para los pacientes como las complicaciones de la diabetes (p.ej. enfermedades renales y oculares, ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares), la muerte por cualquier causa, la calidad de vida relacionada con la salud (una medida de la satisfacción de la persona con su vida y su salud) y los efectos secundarios de la medicación.
Características de los estudios
Los participantes debían tener niveles de glucosa mayores que los que se consideran normales, pero por debajo de los que se utilizan para diagnosticar la diabetes mellitus tipo 2. Se encontraron siete ensayos controlados aleatorios (estudios clínicos en que los participantes son asignados al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento) con un total de 2702 participantes. La duración de los tratamientos varió de 12 a 160 semanas. Un estudio que investigó la liraglutida dominó la evidencia (2285/2702 participantes). Los participantes de este estudio presentaban sobrepeso u obesidad.
Esta evidencia está actualizada hasta enero de 2017.
Resultados clave
Los inhibidores de la DPP 4 no redujeron el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 en comparación con placebo (medicación de simulacro). En el estudio grande que investigó el análogo de PSG 1 liraglutida, administrado en una dosis utilizada para los pacientes obesos (3,0 mg), se observó el retraso del desarrollo de diabetes tipo 2: 26/1472 participantes (1,8%) asignados a la liraglutida en comparación con 46/738 participantes (6,2%) asignados al placebo desarrollaron diabetes tipo 2 después de 160 semanas. Por otro lado, 970/1472 participantes (66%) asignados a al azar a la liraglutida en comparación con 268/738 participantes (36%) asignados al placebo volvieron a los niveles de glucosa normales. Este estudio se extendió durante otras 12 semanas sin tratamiento y cinco participantes adicionales desarrollaron diabetes en el grupo de liraglutida, en comparación con un participante en el grupo de placebo. Después de las 12 semanas sin tratamiento, 740/1472 participantes (50%) en el grupo de liraglutida comparado con 263/738 participantes (36%) en el grupo de placebo presentaron niveles de glucosa considerados normales. Este hecho significa que para mantener un nivel alto de posibilidades de prevenir la diabetes tipo 2 en los pacientes en riesgo, probablemente se necesita administrar este fármaco de forma continua. Debe destacarse que los eventos adversos graves (p.ej. definidos como hospitalización o un riesgo que pone en peligro al participante, como una interacción con otra medicación) sucedieron más a menudo luego del tratamiento con liraglutida (230/1524 participantes [15%] en el grupo de liraglutida y 96/755 participantes [13%] en el grupo de placebo) y no está claro si la administración de este fármaco es segura a largo plazo.
No se detectó ni una ventaja ni una desventaja de los inhibidores de la DPP 4 o los análogos de PSG 1 con relación a los ataques cardíacos no mortales, los accidentes cerebrovasculares no mortales o la insuficiencia cardíaca. Los estudios incluidos no informaron otras complicaciones de la diabetes como enfermedades renales u oculares. Los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud fueron no concluyentes. En los estudios incluidos, murieron muy pocos participantes y no hubo ninguna relación evidente con el tratamiento.
Los estudios futuros deben investigar resultados más importantes para los pacientes como las complicaciones de la diabetes y en especial los efectos secundarios de los fármacos, debido a que no se sabe con seguridad si la “prediabetes” es sólo un trastorno arbitrariamente definido por una medición de laboratorio, si en realidad es un factor de riesgo real de diabetes mellitus tipo 2 ni si el tratamiento de este trastorno se traduce en una mejoría en los resultados importantes para los pacientes.
Calidad de la evidencia
Todos los ensayos incluidos tuvieron deficiencias en la forma en la que se realizaron o en cómo informaron los ítems clave. En las comparaciones individuales el número de participantes fue pequeño, lo que dio lugar a un alto riesgo de errores aleatorios (influencia del azar).
No existe evidencia sólida de que los inhibidores de la DPP 4 o los análogos de PSG 1 comparados principalmente con placebo influyan de forma significativa en el riesgo de DMT2 y especialmente en las complicaciones asociadas en pacientes en mayor riesgo de desarrollo de DMT2. La mayoría de los ensayos no investigaron resultados importantes para los pacientes.
El aumento proyectado en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se podría convertir en un problema significativo de salud en todo el mundo. No se conoce si los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa (DPP) 4 o los análogos de péptido similar al glucagón (PSG) 1 pueden prevenir o retrasar la DMT2 y las complicaciones asociadas en los pacientes en riesgo de desarrollar DMT2.
Evaluar los efectos de los inhibidores de la DPP 4 y análogos del PSG 1 centrados en la prevención o el retraso de la DMT2 y sus complicaciones asociadas en pacientes con intolerancia a la glucosa, alteración del nivel de glucemia en ayunas o un nivel de hemoglobina A1c glucosilada (HbA1c) moderadamente elevado o cualquier combinación de los anteriores.
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials); MEDLINE; PubMed; Embase; ClinicalTrials.gov; en la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform; y en las listas de referencias de revisiones sistemáticas, artículos e informes de evaluación de tecnologías sanitarias. Se solicitó a los investigadores de los ensayos incluidos información acerca de ensayos adicionales. La fecha de la última búsqueda en todas las bases de datos fue enero de 2017.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) con una duración de 12 semanas o más que compararon inhibidores de DPP 4 y análogos del PSG 1 con cualquier intervención farmacológica hipoglicemiante, intervención de cambio del comportamiento, placebo o ninguna intervención en pacientes con alteración del nivel de glucosa en ayunas, intolerancia a la glucosa, HbA1c moderadamente elevada o combinaciones de estas variables.
Dos autores de la revisión leyeron todos los resúmenes, artículos de texto completo y registros, evaluaron la calidad y extrajeron los datos de resultado de forma independiente. Un autor de la revisión extrajo los datos que fueron verificados por un segundo autor. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o la intervención de un tercer autor de la revisión. Para los metanálisis se programó utilizar un modelo de efectos aleatorios y se investigaron los cocientes de riesgos (CR) de los resultados dicotómicos y las diferencias de medias (DM) de los resultados continuos, con el uso de intervalos de confianza (IC) del 95% para las estimaciones del efecto. La calidad general de la evidencia se evaluó con el enfoque GRADE.
Se incluyeron siete ECA completados; alrededor de 98 participantes fueron asignados al azar a un inhibidor de la DPP 4 como monoterapia y 1620 participantes fueron asignados al azar a un análogo de PSG 1 como monoterapia. Dos ensayos investigaron un inhibidor de la DPP 4 y cinco ensayos investigaron un análogo de PSG 1. Un total de 924 participantes con datos sobre la asignación a los grupos control fueron asignados al azar a un grupo comparador; 889 participantes fueron asignados al azar al placebo y 33 participantes a la monoterapia con metformina. Un ECA de liraglutida aportó el 85% de todos los participantes. La duración de la intervención varió de 12 a 160 semanas. Ninguno de los ensayos incluidos se consideró en riesgo bajo de sesgo para todos los dominios del “Riesgo de sesgo” y no se realizaron los metanálisis debido a que no hubo suficientes ensayos.
Un ensayo que comparó el inhibidor de la DPP 4 vildagliptin con placebo no informó muertes (evidencia de muy baja calidad). La incidencia de DMT2 por medio de los criterios de diagnóstico de la OMS en este ensayo fue de 3/90 participantes asignados al vildagliptin versus 1/89 participantes asignados al placebo (evidencia de muy baja calidad). Además, 1/90 participantes que recibieron vildagliptin versus 2/89 participantes que recibieron placebo experimentaron un evento adverso grave (evidencia de muy baja calidad). Uno de cada 90 participantes presentó insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo de vildagliptin versus ninguno en el grupo de placebo (evidencia de muy baja calidad). No hubo datos sobre el infarto de miocardio no mortal, el accidente cerebrovascular, la calidad de vida relacionada con la salud ni los efectos socioeconómicos informados.
La mortalidad por todas las causas y cardiovascular luego del tratamiento con análogos de PSG 1 se informó con poca frecuencia; un ensayo de la exenatida informó que ningún participante murió. Otro ensayo de la liraglutida 3,0 mg mostró que 2/1501 en el grupo de liraglutida versus 2/747 en el grupo de placebo murieron después de 160 semanas de tratamiento (evidencia de muy baja calidad).
La incidencia de DMT2 luego del tratamiento con liraglutida 3,0 mg en comparación con placebo después de 160 semanas fue de 26/1472 participantes (1,8%) asignados a la liraglutida versus 46/738 participantes (6,2%) asignados al placebo (evidencia de muy baja calidad). El ensayo estableció el riesgo de (diagnóstico de) DMT2 como HbA1c 5,7% a 6,4% (6,5% o mayor), glucosa en plasma en ayunas 5,6 mmol/L o mayor que 6,9 mmol/L o menor (7,0 mmol/L o mayor) o glucosa en plasma dos horas poscarga 7,8 mmol/L o mayor que 11,0 mmol/L (11,1 mmol/L). En total, 70/1472 participantes (66%) retrocedieron de una hiperglucemia intermedia a la normoglucemia en comparación con 268/738 participantes (36%) en el grupo de placebo. La incidencia de DMT2 después del período de extensión de 12 semanas sin tratamiento (es decir después de 172 semanas) mostró que cinco participantes adicionales fueron diagnosticados con DMT2 en el grupo de liraglutida, en comparación con un participante en el grupo de placebo. Después de la cesación del tratamiento de 12 semanas, 740/1472 participantes (50%) del grupo de liraglutida en comparación con 263/738 participantes (36%) en el grupo de placebo presentaron normoglucemia.
Un ensayo usó exenatida y 2/17 participantes asignados a la exenatida versus 1/16 participantes asignados al placebo desarrollaron DMT2 (evidencia de muy baja calidad). Este ensayo no proporcionó una definición de DMT2. Un ensayo informó eventos adversos graves en 230/1524 participantes (15,1%) en el brazo de liraglutida 3,0 mg versus 96/755 participantes (12,7%) en el brazo de placebo (evidencia de muy baja calidad). No hubo eventos adversos graves en el ensayo que usó exenatida. El infarto de miocardio no mortal se informó en 1/1524 participantes en el brazo de liraglutida y en 0/55 participantes en el brazo de placebo a las 172 semanas (evidencia de muy baja calidad). Un ensayo informó insuficiencia cardíaca congestiva en 1/1524 participantes en el brazo de liraglutida y en 1/755 participantes en el brazo de placebo (evidencia de muy baja calidad). Los participantes que recibieron liraglutida en comparación con placebo tuvieron una mejoría media pequeña en el componente físico de la escala del 36-item Short Form que mostró una diferencia de 0,87 puntos (IC del 95%: 0,17 a 1,58; P = 0,02; un ensayo; 1791 participantes; evidencia de muy baja calidad). Ninguno de los ensayos que evaluaron los análogos de PSG 1 informó datos sobre el accidente cerebrovascular, las complicaciones microvasculares ni los efectos socioeconómicos.
La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.