¿Por qué es importante mejorar el diagnóstico de la enfermedad de Wilson?
La enfermedad de Wilson es una enfermedad hereditaria que da lugar a una acumulación de cobre en las zonas afectadas del cuerpo. Por lo general, el diagnóstico ocurre en niños o adultos jóvenes, aunque se ha observado en adultos mayores de 60 años de edad. La acumulación de cobre comienza en el hígado y progresa con el tiempo hasta afectar el cerebro; sin embargo, el desafío para los médicos es que la hepatopatía en la enfermedad de Wilson tiene características inespecíficas y los análisis de sangre estándar del hígado pueden ser normales, incluso con una cicatrización avanzada en el hígado o cirrosis. El diagnóstico precoz permite un tratamiento más temprano, sin embargo, otras causas de hepatopatía crónica pueden causar resultados positivos falsos y, dependiendo de los valores de corte utilizados para la prueba, pueden dar lugar a más pruebas innecesarias. Por el contrario, los resultados negativos falsos también pueden surgir cuando se utiliza una estrategia de prueba única para el diagnóstico, lo que puede dar lugar a un retraso en el tratamiento.
¿Cuál es el objetivo y qué se incluyó en esta revisión?
El objetivo fue examinar la precisión de tres pruebas diagnósticas utilizadas comúnmente para identificar de forma correcta la enfermedad de Wilson. Estas pruebas son: ceruloplasmina (una proteína que transporta cobre en la sangre), cobre en la orina y cobre en el hígado. La evaluación inicial por lo general implica un examen de los ojos del individuo para detectar signos de la enfermedad de Wilson y un análisis de sangre para observar la presencia de ceruloplasmina, debido a que esta prueba bioquímica es la más accesible para la enfermedad de Wilson. Sin embargo, la vía para diagnosticar la enfermedad de Wilson es sumamente variable. Las pruebas de seguimiento dependen de los resultados de las pruebas iniciales, más la capacidad de acceder a las pruebas pertinentes y las probabilidades de que el médico crea que el individuo presenta la enfermedad de Wilson.
¿Cuáles son los resultados principales de esta revisión?
Se encontraron ocho estudios con 5699 participantes, de los cuales 1009 fueron diagnosticados con enfermedad de Wilson. Un estudio evaluó las tres pruebas bioquímicas, tres evaluaron la ceruloplasmina, uno evaluó el cobre urinario en 24 horas, dos evaluaron el cobre hepático y uno evaluó el cobre urinario y hepático.
Cuatro estudios evaluaron a adultos y niños, tres evaluaron a niños y adolescentes y uno evaluó a adultos. La presentación clínica de la enfermedad de Wilson también varió: seis estudios evaluaron a individuos con síntomas hepáticos y neurológicos de la enfermedad de Wilson además de individuos que aún no habían desarrollado síntomas, y dos estudios evaluaron solo a individuos con síntomas hepáticos.
La capacidad de las tres pruebas evaluadas para detectar a las personas con enfermedad de Wilson (denominado sensibilidad) fue variable (50% a 94,4%); la capacidad para detectar a las personas sin enfermedad (denominado especificidad) también fue variable (52,2% a 98,3%). Ninguna prueba fue capaz de diagnosticar la enfermedad de Wilson cuando se llevaron a cabo de forma aislada. Tampoco hubo evidencia suficiente para determinar la exactitud de las pruebas en diferentes grupos etarios o subgrupos de la enfermedad de Wilson (p.ej. los que presentan síntomas hepáticos o neurológicos).
¿Cuán confiables son los resultados de los estudios de esta revisión?
Debido a que no existe una prueba de referencia para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson, se seleccionó un estándar clínico y de laboratorio (los criterios de Leipzig) para determinar el diagnóstico de la enfermedad. Los resultados de esta revisión sugieren que parte de la variabilidad en la sensibilidad y la especificidad de la prueba en los valores de corte de los criterios de Leipzig probablemente será influenciada por el método utilizado para realizar las pruebas diagnósticas. Sin embargo, hubo algunos problemas en el modo en que se realizaron los estudios incluidos. Este hecho puede dar lugar a que las pruebas de ceruloplasmina o de cobre en la orina o el hígado parezcan más exactas de lo que son, lo cual puede aumentar el número de resultados positivos (sensibilidad).
¿Cuáles son las implicaciones de esta revisión?
La evidencia limitada de los estudios incluidos apoyan el uso de pruebas índice múltiples como se describe en los criterios de Leipzig. Los umbrales de diagnóstico utilizados en este criterio variarán según la prueba de laboratorio, el método utilizado para realizar la prueba de laboratorio y los individuos de los estudios incluidos (que variaron según la edad, el origen étnico y la presentación clínica de la enfermedad). Por lo tanto, estos factores deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados. Es posible observar una alta sensibilidad (tasa de positivos verdaderos) para cada una de las pruebas de laboratorio en valores de corte en particular; sin embargo, cuando se utilizan de forma aislada, cada prueba de laboratorio puede tener una tasa de positivos falsos o de negativos falsos. Las limitaciones en el diseño del estudio pueden exagerar la exactitud de la prueba.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Los autores buscaron y utilizaron estudios publicados hasta el 29 de mayo de 2019.
Los valores de corte utilizados para la ceruloplasmina, el cobre urinario en 24 horas y el cobre hepático para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson son dependientes del método y requieren validación en la población en la que se van a utilizar dichas pruebas índice. La evidencia incluida en esta revisión no apoya los valores de corte binarios ni el uso de estrategias de prueba única para descartar o confirmar la enfermedad de Wilson. No hay evidencia suficiente para informar sobre las pruebas en subgrupos específicos, definidos por edad, origen étnico o subgrupos clínicos.
La enfermedad de Wilson, descrita por primera vez por Samuel Wilson en 1912; es un trastorno metabólico autosómico recesivo que se observa como resultado de mutaciones en el gen ATP7B. La enfermedad se desarrolla como consecuencia de la acumulación de cobre en los tejidos afectados.
No existe un estándar de referencia para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson, que a menudo se retrasa debido a las características clínicas no específicas y a la necesidad de una combinación de pruebas clínicas y de laboratorio para el diagnóstico. Este retraso a su vez puede afectar el resultado clínico y tiene implicaciones para otros miembros de la familia en cuanto al diagnóstico. Los criterios de Leipzig se establecieron para ayudar a estandarizar el diagnóstico y el tratamiento. Sin embargo, se debe enfatizar que estos criterios datan de 2003; y muchos de ellos no han sido evaluados de manera formal; esta revisión examina la evidencia en cuanto a las pruebas bioquímicas para la enfermedad de Wilson.
Determinar la exactitud diagnóstica de tres pruebas bioquímicas a niveles de corte específicos para la enfermedad de Wilson. Las pruebas de índice cubiertas por esta revisión Cochrane son la ceruloplasmina, el cobre urinario en 24 horas y el contenido de cobre hepático. Estas pruebas fueron evaluadas en los individuos con sospecha de enfermedad de Wilson y en controles apropiados (ya sea saludables o con una hepatopatía crónica distinta a la de Wilson). En ausencia de un estándar de referencia para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson, se han utilizado los criterios de Leipzig como un estándar de referencia clínico.
Investigar si las pruebas índice deben llevarse a cabo en todos los individuos en los que se ha recomendado la realización de pruebas para detectar la enfermedad de Wilson, o si estas pruebas se deben limitar a subgrupos de individuos.
Se identificaron los estudios mediante búsquedas exhaustivas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), PubMed, Embase, la Web of Science y los registros de ensayos clínicos (29 de mayo de 2019).
Fecha de la búsqueda más reciente en el Registro de Ensayos sobre Errores Congénitos del Metabolismo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Inborn Errors of Metabolism Register: 29 de mayo 2019.
Se incluyeron estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos que evaluaban la exactitud diagnóstica de una prueba de índice utilizando los criterios de Leipzig como un estándar de referencia clínico para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron y extrajeron los datos y evaluaron la calidad metodológica de cada estudio incluido mediante la herramienta QUADAS-2. Se había planificado realizar metanálisis de la sensibilidad y la especificidad en valores de corte relevantes para cada una de las pruebas bioquímicas para detectar la enfermedad de Wilson. Sin embargo, debido a las diferencias en los métodos utilizados para cada prueba índice bioquímica, no fue posible combinar los resultados en los metanálisis y, por lo tanto, los mismos se describen de forma narrativa.
Ocho estudios con 5699 participantes (que incluían a 1009 diagnosticados con enfermedad de Wilson) fueron elegibles para su inclusión en la revisión. Tres estudios incluyeron solo a niños, uno solo a adultos y los cuatro estudios restantes incluyeron a niños y adultos. Dos evaluaron a participantes con signos hepáticos y seis a individuos con una combinación de signos y síntomas hepáticos y neurológicos de la enfermedad de Wilson, así como a individuos pre-sintomáticos. Los estudios fueron de calidad metodológica variable; el riesgo de sesgo para la selección de participantes y el estándar de referencia utilizado causaron gran preocupación relacionada con la metodología. Las diferencias clave entre los estudios incluyen diferencias en la metodología de la prueba, diferentes valores de corte para los umbrales de diagnóstico y grupos de diferente edad y origen étnico. Las preocupaciones en cuanto al diseño del estudio implican que las cifras de la exactitud diagnóstica podrían no ser transferibles a poblaciones fuera del estudio pertinente.
Prueba índice: ceruloplasmina
Cinco estudios evaluaron varios umbrales de ceruloplasmina (4281 participantes, de los cuales 541 presentaban EW). Para la ceruloplasmina un valor de corte de 0,2 g/L como en los criterios de Leipzig logró una sensibilidad del 77,1% al 99%, con una especificidad variable del 55,9% al 82,8%. El uso del valor de corte de 0,1 g/L de los criterios de Leipzig pareció disminuir la sensibilidad en general, del 65% al 78,9%, mientras la especificidad aumentó al 96,6% al 100%.
Prueba índice: cobre hepático
Cuatro estudios evaluaron varios umbrales del cobre hepático (1150 participantes, de los cuales 367 presentaban EW). El valor de corte del cobre hepático de 4 μmol/g utilizado en los criterios de Leipzig logró una sensibilidad del 65,7% al 94,4%, con una especificidad variable del 52,2% al 98,6%.
Prueba índice: Cobre urinario en 24 horas
Tres estudios evaluaron varios umbrales del cobre urinario en 24 horas (268 participantes, de los cuales 101 presentaban EW). Para el cobre urinario en 24 horas, un corte de 0,64 a 1,6 μmol/24 horas utilizado en los criterios de Leipzig logró una sensibilidad variable del 50,0% al 80,0%, con una especificidad del 75,6% al 98,3%.
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