¿Qué es la colitis ulcerosa?
La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica (a largo plazo) que afecta al intestino grueso. Los síntomas más comunes de la colitis ulcerosa incluyen diarrea con sangre, dolor abdominal y un repentino y casi incontrolable deseo de defecar. Algunos pacientes presentan síntomas no intestinales, que incluyen dolor en las articulaciones, llagas en la boca e inflamación en los ojos. Cuando un paciente presenta síntomas de colitis ulcerosa, se dice que presenta la enfermedad «activa». Cuando los síntomas de la colitis ulcerosa mejoran con tratamiento, se dice que la enfermedad está respondiendo al tratamiento. Cuando los síntomas de la colitis ulcerosa cesan, se dice que la enfermedad está en «remisión». Los pacientes con colitis ulcerosa en remisión suelen recibir tratamiento con fármacos para tratar de prolongar (mantener) la remisión o respuesta al tratamiento.
¿Qué son los inhibidores de la quinasa Janus?
Los inhibidores de la quinasa Janus (que incluyen el tofacitinib) son una clase de fármacos que reducen la inflamación. El tofacitinib se utiliza actualmente en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa. Estos fármacos se expenden en forma de píldoras y se toman por boca (vía oral).
¿Qué examinaron los investigadores?
Los investigadores examinaron si el tofacitinib ayuda a mantener la remisión en los pacientes con colitis ulcerosa inactiva y si este fármaco causa algún daño (efectos secundarios). Los investigadores buscaron en la bibliografía médica hasta el 20 de septiembre 2019.
Resultados clave
Se identificó un estudio (593 participantes) que comparó tofacitinib con un placebo (un medicamento falso). Los participantes presentaban colitis ulcerosa de moderada a grave que respondía al tofacitinib o al tratamiento de inducción placebo (10 mg dos veces al día durante ocho semanas). Este estudio tuvo una calidad metodológica alta. La evidencia de certeza alta indica que el tofacitinib (5 o 10 mg dos veces al día) es más efectivo que el placebo para conseguir la remisión clínica (cese de los síntomas) y la remisión endoscópica (es decir, la curación de la mucosa intestinal inflamada) de la colitis ulcerosa a las 52 semanas. Las tasas de efectos secundarios (tofacitinib: 76%; placebo: 75%) y de efectos secundarios graves (tofacitinib: 5%; placebo: 7%) fueron similares en los participantes que recibieron tofacitinib y placebo. La evidencia de certeza alta indica que no hay un mayor riesgo en los efectos secundarios con la administración de tofacitinib en comparación con placebo. Entre los efectos secundarios más comunes se incluyen el empeoramiento de la colitis ulcerosa, la nasofaringitis (es decir, el resfriado común), la artralgia (es decir, el dolor de las articulaciones) y el dolor de cabeza. La certeza de la evidencia de los efectos secundarios graves fue baja debido al escaso número de eventos. Los efectos secundarios graves incluyeron casos de cáncer de piel no melanoma, eventos cardiovasculares (p.ej. ataque cardíaco), otros tipos de cáncer distintos del de piel no melanoma, enfermedad de Bowen (un tipo de cáncer de piel), papiloma de piel (un tumor de la piel) y leiomioma uterino (un tumor en el útero). Además, hubo una mayor tasa de abandono del estudio debido a los efectos secundarios en el grupo placebo en comparación con el grupo de tratamiento. El 9% de los participantes que recibieron tofacitinib se retiraron debido a un efecto secundario, en comparación con el 19% de los participantes que recibieron placebo (evidencia de certeza moderada). El motivo más frecuente para el abandono del estudio debido a un efecto secundario fue el empeoramiento de la colitis ulcerosa.
Conclusiones
La evidencia de certeza alta indica que el tofacitinib es superior al placebo para conseguir la remisión clínica y endoscópica a las 52 semanas en los participantes con colitis ulcerosa de moderada a grave que responde al tratamiento de inducción con tofacitinib. No se sabe cuál es la dosis óptima de tofacitinib para el tratamiento de mantenimiento. La evidencia de certeza alta indica que no hay un mayor riesgo de efectos secundarios con la administración de tofacitinib en comparación con el placebo. Sin embargo, no hay seguridad con respecto al efecto del tofacitinib sobre los efectos secundarios graves debido al escaso número de eventos. Se requieren estudios adicionales para examinar los efectos beneficiosos y perjudiciales a largo plazo del uso del tofacitinib y otros inhibidores orales de la quinasa Janus como tratamiento de mantenimiento en participantes con colitis ulcerosa de moderada a grave en remisión.
La evidencia de certeza alta indica que el tofacitinib es superior al placebo para inducir la remisión clínica y endoscópica a las 52 semanas en los participantes con CU de moderada a grave con una respuesta clínica tras ocho semanas de tratamiento de inducción con tofacitinib (10 mg dos veces al día) o placebo. No se sabe cuál es la dosis óptima de tofacitinib para el tratamiento de mantenimiento. La evidencia de certeza alta indica que no hay un mayor riesgo de EA con tofacitinib en comparación con el placebo. Sin embargo, no hay seguridad con respecto al efecto del tofacitinib sobre los EAG debido al escaso número de eventos. Se requieren estudios adicionales para examinar la eficacia y la seguridad a largo plazo del uso del tofacitinib y otros inhibidores orales de la JAK como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CU moderada a grave en remisión.
El tofacitinib es un inhibidor oral de la quinasa Janus (JAK) que bloquea la señalización de las citoquinas implicadas en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, incluida la colitis ulcerosa (CU). La etiología de la CU es poco conocida; sin embargo, los estudios de investigación indican que el desarrollo y la progresión de la enfermedad se debe a una respuesta inmunológica desregulada que lleva a la inflamación de la mucosa del colon en individuos genéticamente predispuestos. Actualmente se requieren fármacos adicionales, ya que algunos pacientes no responden a los fármacos disponibles y algunos fármacos están asociados con episodios adversos graves (EAG). Los inhibidores de la JAK han sido ampliamente estudiados en enfermedades como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn y pueden representar una opción terapéutica prometedora y novedosa para el tratamiento de la CU.
El objetivo principal fue evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores orales de la JAK para el mantenimiento de la remisión en los participantes con CU quiescente.
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos, desde su inicio hasta el 20 de septiembre 2019: MEDLINE, Embase, CENTRAL, y el Registro Especializado del Grupo Cochrane de EII, el registro de ensayos de la OMS y clinicaltrials.gov. Se hicieron búsquedas en las referencias y resúmenes de congresos para identificar estudios adicionales.
Fueron elegibles para inclusión los ensayos controlados aleatorizados (ECA) en que se comparó un inhibidor oral de la JAK con placebo o un comparador activo en el tratamiento de la CU inactiva .
Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron los estudios para su inclusión y extrajeron los datos. El sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane «Riesgo de sesgo». El resultado primario fue la proporción de participantes que no lograron mantener la remisión según lo definido por cualquiera de los estudios incluidos. Los resultados secundarios incluyeron: la imposibilidad de mantener la respuesta clínica, la imposibilidad de mantener la remisión endoscópica, la imposibilidad de mantener la respuesta endoscópica, la calidad de vida específica de la enfermedad, los episodios adversos (EA), el abandono debido a los EA y los EAG. Para cada resultado dicotómico se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Los datos se analizaron por intención de tratar (intention-to-treat). La certeza general de la evidencia que apoya los resultados se evaluó mediante los criterios GRADE.
Un ECA (593 participantes) que incluyó pacientes con CU moderada o gravemente activa cumplió los criterios de inclusión. Los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica tras ocho semanas de tratamiento de inducción con tofacitinib (10 mg dos veces al día) o con placebo se asignaron al azar en una proporción de 1:1:1 a recibir un tratamiento de mantenimiento con tofacitinib 5 mg dos veces al día, 10 mg dos veces al día o placebo durante 52 semanas. La variable de evaluación primaria fue la remisión a las 52 semanas y las variables de evaluación secundarias incluyeron la curación de la mucosa a las 52 semanas, la remisión mantenida a las 24 y 52 semanas y la remisión sin glucocorticoides. Este estudio se consideró con riesgo bajo de sesgo. En el estudio no se informó sobre la proporción de participantes que mantuvieron la remisión a las 52 semanas, ya que no se requería la remisión clínica para el ingreso al estudio (sólo la respuesta clínica). Así pues, se informa sobre la proporción de participantes que alcanzaron la remisión clínica, una respuesta clínica y la remisión endoscópica a las 52 semanas; la proporción de participantes que mantuvieron la remisión a las 52 semanas, y sobre los EA, los EAS y el abandono debido a los EA. Sin embargo, el estudio incluido no informó sobre la respuesta endoscópica ni la calidad de vida específica de la enfermedad.
El 63% (247/395) de los participantes con tofacitinib no lograron alcanzar la remisión clínica a las 52 semanas, en comparación con el 89% (176/198) de los participantes con placebo (RR 0,70; IC del 95%: 0,64 a 0,77; evidencia de certeza alta). El número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional fue de 4. El 43% (171/395) de los participantes con tofacitinib no lograron mantener la respuesta clínica a las 52 semanas, en comparación con el 80% (158/198) de los participantes con placebo (RR 0,54; IC del 95%: 0,48 a 0,62; evidencia de certeza alta). El 84% (333/395) de los participantes con tofacitinib no lograron alcanzar la remisión endoscópica a las 52 semanas, en comparación con el 96% (190/198) de los participantes con placebo (RR 0,88; IC del 95%: 0,83 a 0,92; evidencia de certeza alta).
Se informaron EA en el 76% (299/394) de los participantes con tofacitinib, en comparación con el 75% (149/198) de los participantes con placebo (RR 1,01; IC del 95%: 0,92 a 1,11; evidencia de certeza alta). Los EA habitualmente informados incluyen empeoramiento de la CU, nasofaringitis, artralgia (dolor de las articulaciones) y cefalea. Se informaron EAG en el 5% (21/394) de los participantes con tofacitinib, en comparación con el 7% (13/198) de los participantes con placebo (RR 0,81; IC del 95%: 0,42 a 1,59; evidencia de certeza baja). Los EAG incluyeron cáncer de piel no melanoma, eventos cardiovasculares, otros tipos de cáncer distintos del de piel no melanoma, enfermedad de Bowen, papiloma de piel y leiomioma uterino (un tumor en el útero). Hubo una mayor proporción de participantes que se retiraron debido a un EA en el grupo placebo en comparación con el grupo de tofacitinib. El 9% (37/394) de los participantes que recibieron tofacitinib se retiraron debido a un EA, en comparación con el 19% (37/198) de los participantes que recibieron placebo (RR 0,50; IC del 95%: 0,33 a 0,77; evidencia de certeza moderada). El empeoramiento de la CU fue el motivo más frecuente para el retiro debido a EA. El estudio incluido no informó sobre la respuesta endoscópica ni sobre la media de las puntuaciones de la calidad de vida específica de la enfermedad.
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