Pregunta de la revisión
La terapia de sustitución de corticosteroides se utiliza para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por deficiencia de 21-hidroxilasa en niños y adultos; se analizó la evidencia de la efectividad y la seguridad de los diferentes regímenes.
Antecedentes
La HSC es un trastorno genético de las glándulas suprarrenales que afecta a la salud general, el crecimiento y el desarrollo del cuerpo. Las glándulas suprarrenales se encuentran encima de los riñones y son responsables de producir las hormonas cortisol y aldosterona. El cortisol ayuda a regular el azúcar en la sangre y la presión arterial; y la aldosterona es necesaria para controlar la concentración de sal en la sangre. La forma más frecuente de HSC es la deficiencia de 21-hidroxilasa (más del 90% de los casos). En un niño con este tipo de HSC, las glándulas suprarrenales no pueden producir suficiente cortisol y aldosterona. Las glándulas trabajan en exceso al tratar de producir estas hormonas y terminan produciendo demasiados andrógenos (hormonas corticosteroides que regulan el desarrollo y el mantenimiento de las características masculinas en una persona). Para sustituir al cortisol se utilizan corticosteroides similares, y la fludrocortisona (hormonas similares a la aldosterona) es el tratamiento habitual para la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa.
Hay muchos programas y fórmulas diferentes de terapias de sustitución de corticosteroides, p.ej. fármacos diarios, dos veces al día, tres veces al día, más de tres veces al día, una fórmula de hidrocortisona de liberación modificada o una infusión continua circadiana de 24 horas de hidrocortisona bajo la piel. Se deseaba conocer cuál es el tratamiento más efectivo para la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa en niños y adultos.
Fecha de la búsqueda
La evidencia está actualizada hasta: 24 de junio 2019.
Características de los ensayos
La revisión incluyó cinco ensayos (seis referencias) que compararon diferentes regímenes de sustitución de corticosteroides en 101 pacientes con HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa. El número de pacientes en cada ensayo varió de seis a 44 y la edad varió entre 3,6 meses y 21 años. También se encontraron seis estudios que aún estaban en curso en el momento de redactar esta revisión.
Resultados clave
Todos los ensayos utilizaron tratamiento oral, pero con diferentes horarios y niveles de dosis de corticosteroides diarios. Tres ensayos compararon diferentes esquemas de dosis de hidrocortisona, un ensayo comparó hidrocortisona con prednisolona y dexametasona, y un ensayo comparó hidrocortisona y fludrocortisona con prednisolona y fludrocortisona. No se encontraron ensayos que administraran una formulación de liberación modificada de hidrocortisona o un suministro continuo de hidrocortisona bajo la piel durante 24 horas.
Cinco ensayos informaron sobre la normalización de los andrógenos, pero utilizaron diferentes mediciones; ninguno de estos resultados mostró diferencias consistentes y reales entre los tratamientos. En un ensayo (26 participantes) los participantes que tomaron una dosis más alta de hidrocortisona informaron de una mayor tasa de crecimiento, pero no existe certeza de que esto se debiera directamente al tratamiento. En un segundo ensayo (44 participantes) que comparó la hidrocortisona con la prednisolona no existe certeza de que los tratamientos afecten a la tasa de crecimiento (debido a la calidad muy baja de la evidencia).
Ningún ensayo incluyó resultados a largo plazo para la calidad de vida, la prevención de una crisis suprarrenal, la presencia de fragilidad ósea, la presencia de tumores testiculares o de ovarios en reposo suprarrenal, la dificultad para concebir y la talla final del adulto.
Calidad de la evidencia
El riesgo de sesgo general fue alto o incierto en muchos ensayos. Hubo problemas con la calidad de la evidencia, que se consideró muy baja en todos los resultados considerados en los ensayos. Lo anterior se debió a que los ensayos fueron pequeños y, cuando compararon un segundo tratamiento después del primero, no dejaron suficiente tiempo para que los efectos del primer tratamiento desaparecieran. Además, los pacientes que participaron habían recibido tratamiento previamente con diferentes glucocorticoides.
Conclusiones
No hay suficiente evidencia para demostrar qué programa de terapia de sustitución de corticosteroides da mejores resultados, o cuál es la forma más efectiva de terapia de sustitución de corticosteroides en la HSC para adultos y niños. Se necesitan ensayos grandes y bien diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad de las diferentes terapias de sustitución de corticosteroides para el tratamiento de la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa en niños y adultos. Se necesita una mayor duración del seguimiento para vigilar los resultados bioquímicos y clínicos.
Actualmente hay ensayos limitados que comparan la eficacia y la seguridad de diferentes regímenes de sustitución de glucocorticoides para el tratamiento de la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa en niños y adultos, y no fue posible establecer conclusiones firmes basadas en la evidencia presentada en los ensayos incluidos.
Ningún ensayo incluyó resultados a largo plazo como la calidad de vida, la prevención de la crisis suprarrenal, la presencia de osteopenia, la presencia de tumores de restos adrenales testiculares u ováricos, la subfertilidad y la talla final del adulto. Ningún ensayo examinó una formulación de liberación modificada de HC, ni la administración de una infusión subcutánea continua circadiana de hidrocortisona de 24 horas. Por lo tanto, aún existe incertidumbre sobre la forma más efectiva de terapia de sustitución de glucocorticoides en la HSC para niños y adultos.
Los ensayos futuros deben incluir tanto niños y adultos con HSC. Se requiere una mayor duración del seguimiento para monitorizar los resultados bioquímicos y clínicos.
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una afección autosómica recesiva que da lugar a una deficiencia de glucocorticoides y es la causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal en los niños. En más del 90% de los casos se encuentra una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, causada por mutaciones en el gen de la 21-hidroxilasa. El tratamiento de los pacientes con HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa implica reemplazar los glucocorticoides por glucocorticoides orales (incluyendo prednisolona e hidrocortisona), suprimir las hormonas adrenocorticotróficas y reemplazar los mineralocorticoides para prevenir la pérdida de sal. Durante la infancia, los principales objetivos del tratamiento son prevenir las crisis suprarrenales y lograr una estatura normal, una talla adulta óptima y una pubertad normal. En los adultos, el tratamiento tiene como objetivo prevenir las crisis suprarrenales, asegurar una fertilidad normal y evitar las consecuencias a largo plazo del uso de glucocorticoides. Los regímenes actuales de tratamiento con glucocorticoides no pueden reproducir de manera óptima el nivel fisiológico normal de cortisol y a menudo se informa de un tratamiento excesivo o insuficiente.
Comparar y determinar la eficacia y la seguridad de diferentes regímenes de sustitución de glucocorticoides en el tratamiento de la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa en niños y adultos.
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Errores Congénitos del Metabolismo, compilado a partir de búsquedas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas y libros de resúmenes de congresos. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos y revisiones pertinentes, y en los registros de ensayos (ClinicalTrials.gov y la WHO ICTRP).
Fecha de la última búsqueda en el registro de ensayos: 24 de junio 2019.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados que compararon diferentes regímenes de sustitución de glucocorticoides para el tratamiento de la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa en niños y adultos.
Los autores extrajeron y analizaron de forma independiente los datos de las diferentes intervenciones. Hicieron las comparaciones por separado y utilizaron los criterios GRADE para evaluar la calidad de la evidencia.
Las búsquedas identificaron 1729 registros con 43 registros sujetos a un examen más detallado. Después del cribado, se incluyeron cinco ECA (seis referencias) con un total de 101 participantes e identificamos otros seis ECA en curso. El número de participantes en cada ensayo varió de seis a 44, y las edades de los participantes variaron entre 3,6 meses y 21 años. Cuatro ensayos fueron de diseño cruzado (cross-over) y uno fue de diseño paralelo. La duración del tratamiento varió entre dos semanas y seis meses por cada brazo de tratamiento, con un seguimiento general entre seis y 12 meses para todos los ensayos. En general, se consideró que los ensayos tuvieron un riesgo de sesgo moderado a alto, y que la falta de detalles metodológicos dio lugar a valoraciones de riesgo de sesgo incierto o alto en muchos de los dominios.
Todos los ensayos administraron una terapia de sustitución de glucocorticoides orales, pero con diferentes horarios y niveles de dosis diarios. Tres ensayos compararon diferentes esquemas de dosis de hidrocortisona (HC), un ensayo de tres brazos comparó HC con prednisolona (PD) y dexametasona (DXA) y un ensayo comparó HC y fludrocortisona con PD y fludrocortisona. Debido a la heterogeneidad de los ensayos y a la cantidad limitada de evidencia, no fue posible realizar metanálisis.
Ningún ensayo informó sobre la calidad de vida, la prevención de la crisis suprarrenal, la presencia de osteopenia, la presencia de tumores de restos adrenales testiculares u ováricos, la subfertilidad o la talla final del adulto.
Cinco ensayos (101 participantes) informaron sobre la normalización de los andrógenos, pero utilizaron diferentes mediciones (evidencia de calidad muy baja para todas las mediciones). Cinco ensayos informaron sobre los niveles de 17 hidroxiprogesterona (17 OHP), cuatro ensayos informaron sobre la androstenediona, tres ensayos informaron sobre la testosterona y un ensayo informó sobre el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS, por sus siglas en inglés). Después de cuatro semanas, los resultados de un ensayo (15 participantes) mostraron que una alta dosis matutina de HC o una alta dosis nocturna no difirieron en cuanto a la 17 OHP, la testosterona, la androstenediona y la DHEAS. Un ensayo (27 participantes) determinó que el tratamiento con HC y DXA suprimió la 17 OHP y la androstenediona más que el tratamiento con DP después de seis semanas, y otro ensayo (ocho participantes) no informó diferencias en la 17 OHP entre los cinco diferentes esquemas de dosis de HC entre cuatro y seis semanas. Un ensayo (44 participantes) que comparó la HC y la PD no encontró diferencias en los valores de 17 OHP, androstenediona y testosterona al año. Un ensayo (26 participantes) de HC versus HC más fludrocortisona encontró que a los seis meses los niveles de 17 OHP y androstenediona estaban más suprimidos con la HC sola, pero no se observaron diferencias en los niveles de testosterona.
Aunque ningún ensayo informó sobre la talla final absoluta del adulto, se informaron algunos marcadores sustitutos. Tres ensayos informaron sobre el crecimiento y la maduración ósea y dos ensayos informaron sobre la velocidad de la talla. Un ensayo encontró que la velocidad de la talla se redujo a los seis meses en 26 participantes a los que se les administró HC 25 mg/m²/día una vez al día, en comparación con HC 15 mg/m²/día una vez al día (ambos grupos también recibieron fludrocortisona 0,1 mg/día), pero como la calidad de la evidencia fue muy baja no existe certeza de que la variación en la dosis de HC causara la diferencia. No se observaron diferencias en cuanto a los niveles de la hormona de crecimiento o del IGF1. Los resultados de otro ensayo (44 participantes) indican que no hay diferencias en la velocidad de crecimiento entre HC y PD al año (evidencia de calidad muy baja), pero este ensayo informó que el tratamiento con PD una vez al día puede dar lugar a un mejor control de la maduración ósea en comparación con HC en niños prepúberes, y que el cambio absoluto en la relación edad ósea/edad cronológica fue mayor en el grupo HC, en comparación con el grupo PD.
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