La carga de las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia y qué ayuda a prevenirlos
En entre el 70% y el 80% de los adultos con cáncer, la quimioterapia induce náuseas y vómitos (NVIQ). Dependiendo del tipo de quimioterapia, el tratamiento puede provocar un malestar fuerte o moderado (en adelante, QAE [quimioterapia altamente emetógena] y QME [quimioterapia moderadamente emetógena]). Varias combinaciones de medicamentos han mostrado un alto beneficio para las NVIQ entre los adultos que reciben QAE o QME.
¿Cuál es el objetivo de la revisión?
Mediante un metanálisis en red, se pretendió comparar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las diferentes combinaciones de medicamentos para prevenir las NVIQ en personas que reciben QAE o QME, e identificar la clasificación del tratamiento. Un metanálisis en red es una técnica utilizada para comparar diferentes tratamientos descritos en ensayos ya publicados, incluso cuando el ensayo individual original no describe dichas comparaciones.
¿Qué estudios se consultaron?
Se realizaron búsquedas en bases de datos médicas y registros de ensayos seleccionados hasta febrero de 2021. Se incluyeron estudios que comparaban combinaciones de varios medicamentos para prevenir las NVIQ en adultos con cualquier tipo de cáncer que recibían QAE o QME utilizadas habitualmente en la práctica clínica. En concreto, se estudiaron los medicamentos que inhiben dos receptores bioquímicos específicos (el receptor de neuroquinina y el de serotonina) que desencadenan las náuseas y los vómitos tras la quimioterapia. Se observaron los efectos preventivos de estos tratamientos durante cinco días. Este es el período durante el cual se espera la máxima intensidad de las NVIQ y otros picos de intensidad, después del inicio de la quimioterapia.
Resultados principales
Para las personas que reciben QAE
Se encontraron 73 estudios que informaron sobre la experiencia de 25 275 participantes y compararon 14 combinaciones de tratamiento de interés.
Beneficios A lo largo de cinco días, los tratamientos investigados ayudaron a evitar los vómitos en una media del 60% al 81% de las personas. Esas personas tampoco necesitaron medicamentos de rescate, que se utilizan en caso de que se produzcan náuseas y vómitos aunque se haya administrado un tratamiento profiláctico. Los resultados de este análisis sugieren algunas diferencias en la efectividad de los distintos tratamientos, pero en general se tiene poca confianza en que esas diferencias se reflejen en las observaciones del mundo real.
Efectos perjudiciales Se calcula que entre el 1% y el 4% de las personas experimentan efectos secundarios graves. Las diferencias entre los tratamientos fueron pequeñas.
Para las personas que reciben QME
Se encontraron 38 estudios que informaron sobre la experiencia de 12 038 participantes y compararon 15 combinaciones de tratamiento de interés.
Beneficios A lo largo de cinco días, los tratamientos investigados ayudaron a evitar los vómitos en una media del 43% al 72% de las personas. Esas personas tampoco necesitaron medicamentos de rescate. Los resultados de este análisis sugieren algunas diferencias en la efectividad de los distintos tratamientos, pero en general, se tiene poca confianza en que esas diferencias se reflejen en las observaciones del mundo real.
Efectos perjudiciales Pocos estudios informaron de efectos secundarios graves. Los que sí lo hicieron sugieren que, de media, entre el 15% y el 18% de las personas experimentan este tipo de episodios. Las diferencias entre los tratamientos fueron pequeñas. Sin embargo, se considera necesario realizar investigaciones futuras para descartar posibles diferencias entre los tratamientos.
Confianza en los hallazgos
Se evaluó el grado de confianza en la existencia de diferencias entre los tratamientos comparados. Se tuvo una confianza baja o muy baja en que un tratamiento fuera mejor o peor que otro en la prevención de las NVIQ. La confianza en las diferencias entre los resultados estadísticos estuvo limitada principalmente porque las medidas de variación eran muy amplias e incluían tanto posibles ventajas como inconvenientes, aunque las medidas de precisión mostraron poco o ningún efecto. También se identificaron limitaciones en algunos de los estudios incluidos, que limitaron aún más la confianza en los efectos. Esto ocurrió principalmente cuando el personal del estudio y los participantes supieron qué tratamientos se administraban y, por lo tanto, podrían no cumplir con la intervención planificada, o podrían percibir o informar de los efectos de manera diferente.
Conclusiones
Los resultados de este análisis sugieren que no existe una combinación de fármacos superior para la prevención de las NVIQ para las personas que reciben QAE o QME. Sin embargo, los resultados indican que la elección de los fármacos dirigidos al receptor de la serotonina podría influir en la efectividad, independientemente de que se administren con o sin un fármaco dirigido al receptor de la neuroquinina. Sin embargo, a la hora de interpretar estos resultados, es importante que el lector entienda que este tipo de análisis de comparaciones múltiples no sustituye a las comparaciones directas, y que los resultados no descartan necesariamente diferencias que podrían ser clínicamente relevantes para algunas personas.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
Las evidencias están actualizadas hasta el 2 de febrero de 2021.
Esta área de los cuidados paliativos contra el cáncer está muy bien estudiada. Sin embargo, continuamente surgen nuevos fármacos o combinaciones de fármacos que deben ser investigados y evaluados sistemáticamente.
Para las personas que reciben QAE, la evidencia resumida no indica que exista un tratamiento superior para la prevención y el control de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
Para las personas que reciben QME, la evidencia resumida no indica una superioridad de los tratamientos que incluyen tanto inhibidores de NK₁ como de 5-HT₃ en comparación con los tratamientos que incluyen sólo inhibidores de 5-HT₃. Más bien, los resultados del MAR sugieren que la elección del inhibidor del 5-HT₃ podría influir en la eficacia del tratamiento para prevenir las NVCQ.
Al interpretar los resultados de esta revisión sistemática, es importante que el lector comprenda que los MAR no sustituyen a las comparaciones directas entre personas, y que los resultados de este MAR no descartan necesariamente diferencias que podrían ser clínicamente relevantes para algunas personas.
Entre el 70% y el 80% de los adultos con cáncer experimentan náuseas y vómitos condicionados por la quimioterapia (NVCQ). Los NVCQ siguen siendo uno de los síntomas más angustiosos asociados al tratamiento del cáncer y se asocian a una menor adherencia a la quimioterapia. La combinación de antagonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT₃) con corticosteroides o, además, con antagonistas de los receptores de la neuroquinina-1 (NK₁) es eficaz para prevenir las NVIQ en adultos que reciben quimioterapia altamente emetógena (QAE) o moderadamente emetógena (QME). Existen varias opciones terapéuticas, pero no es posible comparar todos los tratamientos directamente entre sí.
• En adultos con cáncer sólido o hematológico que reciben QAE
- Comparar los efectos de las combinaciones de tratamiento antiemético, incluidos los antagonistas de los receptores NK₁, los antagonistas de los receptores 5-HT₃ y los corticosteroides, en la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en la fase aguda (día 1), en la fase tardía (días 2 a 5) y en general (días 1 a 5) en un metanálisis en red (MAR)
- Generar una clasificación de tratamientos clínicamente importantes según la seguridad y eficacia de los mismos
• En adultos con cáncer sólido o hematológico que reciben QME
- Comparar si las combinaciones de tratamiento antiemético que incluyen antagonistas de los receptores NK₁, antagonistas de los receptores 5-HT₃ y corticosteroides son superiores para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en la fase aguda (día 1), en la fase tardía (días 2 a 5) y en general (días 1 a 5), con respecto a las combinaciones de tratamiento que incluyen antagonistas de los receptores 5-HT₃ y corticosteroides únicamente, en un metanálisis en red
- Generar una clasificación de tratamientos clínicamente importantes según la seguridad y eficacia de los mismos
Se realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorizados (ECA) en CENTRAL, MEDLINE, Embase, resúmenes de congresos y registros de estudios desde 1988 hasta febrero de 2021.
Se incluyeron ECA con adultos con cualquier cáncer que recibieran QAE o QME (según la última definición) y que compararan tratamientos combinados de inhibidores de NK₁ y 5-HT₃ y corticosteroides para la prevención de las NVCQ.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándares previstos por Cochrane.
Se expresaron los efectos del tratamiento como razones de riesgos (RR). Los desenlaces prioritarios fueron el control completo de los vómitos durante las fases tardía y general, el control completo de las náuseas durante la fase general, la calidad de vida, los eventos adversos graves (EAG) y la mortalidad durante el estudio. Se evaluó según el método GRADE y se elaboraron 12 tablas de "Resumen de hallazgos". En el resumen científico se proporcionan los resultados de los desenlaces más cruciales, es decir, el control completo de los vómitos durante la fase general y los EAG. Para ilustrar ampliamente los resultados, se seleccionaron aleatoriamente aprepitant más granisetrón como tratamiento de referencia ejemplar para la QAE, y granisetrón como tratamiento de referencia ejemplar para la QME.
Quimioterapia altamente emetógena (QAE)
Se incluyeron 73 estudios que informaron sobre 25 275 participantes y compararon 14 combinaciones de tratamiento con inhibidores de NK₁ y 5-HT₃. Todas las combinaciones de tratamiento incluyeron corticosteroides.
• Control total de los vómitos durante la fase general
Se estimó que 704 de cada 1000 participantes logran el control completo de los vómitos en la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) cuando son tratados con aprepitant + granisetrón. Las evidencias del MAR (39 ECA, 21 642 participantes; 12 combinaciones de tratamiento con inhibidores de NK₁ y 5-HT₃) indican que las siguientes combinaciones de fármacos son más eficaces que aprepitant + granisetrón para controlar completamente los vómitos durante la fase de tratamiento general (de uno a cinco días): fosnetupitant + palonosetrón (810 de cada 1000; RR 1,15, intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,97 a 1,37; certeza moderada), aprepitant + palonosetrón (753 de cada 1000; RR 1,07, IC del 95%: 1,98 a 1,18; certeza baja), aprepitant + ramosetrón (753 de cada 1000; RR 1,07, IC 95% 0,95 a 1,21; certeza baja), y fosaprepitant + palonosetrón (746 de cada 1000; RR 1,06, IC 95% 0,96 a 1,19; certeza baja).
Netupitant + palonosetrón (704 de cada 1000; RR 1,00; IC del 95%: 0,93 a 1,08; certeza alta) y fosaprepitant + granisetrón (697 de cada 1000; RR 0,99; IC del 95%: 0,93 a 1,06; certeza alta) tienen un efecto escaso o nulo en el control completo de los vómitos durante la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) en comparación con aprepitant + granisetrón, respectivamente.
Las evidencias indican además que las siguientes combinaciones de fármacos son menos eficaces que aprepitant + granisetrón para controlar completamente los vómitos durante la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) (ordenadas por eficacia decreciente): aprepitant + ondansetrón (676 de 1000; RR 0,96, IC del 95%: 0,88 a 1,05; certeza baja), fosaprepitant + ondansetrón (662 de 1000; RR 0.94, IC 95% 0,85 a 1,04; certeza baja), casopitant + ondansetrón (634 de 1000; RR 0,90, IC 95% 0,79 a 1,03; certeza baja), rolapitant + granisetrón (627 de 1000; RR 0,89, IC 95% 0,78 a 1,01; certeza moderada), y rolapitant + ondansetrón (598 de 1000; RR 0,85, IC 95% 0,65 a 1,12; certeza baja).
No se pudieron incluir dos combinaciones de tratamiento (ezlopitant + granisetrón, aprepitant + tropisetrón) en el MAR para este desenlace debido a que faltaban comparaciones directas.
Eventos adversos graves
Se estimó que 35 de cada 1000 participantes experimentaron algún EAG cuando fueron tratados con aprepitant + granisetrón. Las evidencias del MAR (23 ECA, 16 065 participantes; 11 combinaciones de tratamiento) indican que menos participantes podrían experimentar EAG cuando son tratados con las siguientes combinaciones de fármacos que con aprepitant + granisetrón: fosaprepitant + ondansetrón (8 de cada 1000; RR 0,23; IC del 95%: 0,05 a 1,07; certeza baja), casopitant + ondansetrón (8 de cada 1000; RR 0,24; IC del 95%: 0,04 a 1,39; certeza baja), netupitant + palonosetrón (9 de cada 1000; RR 0,27; IC del 95%: 0,05 a 1,58; certeza baja), fosaprepitant + granisetrón (13 de cada 1000; RR 0,37; IC del 95%: 0,09 a 1,50; certeza baja), y rolapitant + granisetrón (20 de cada 1000; RR 0,57; IC del 95%: 0,19 a 1,70; certeza baja).
Las evidencias son muy inciertas sobre los efectos de aprepitant + ondansetrón (8 de cada 1000; RR 0,22; IC del 95%: 0,04 a 1,14; certeza muy baja), aprepitant + ramosetrón (11 de cada 1000; RR 0,31; IC del 95%: 0,05 a 1,90; certeza muy baja), fosaprepitant + palonosetrón (12 de cada 1000; RR 0,35; IC del 95%: 0,04 a 2,95; certeza muy baja), fosnetupitant + palonosetrón (13 de 1000; RR 0,36; IC del 95%: 0,06 a 2,16; certeza muy baja), y aprepitant + palonosetrón (17 de 1000; RR 0,48; IC del 95%: 0,05 a 4,78; certeza muy baja) sobre el riesgo de EAG en comparación con aprepitant + granisetrón, respectivamente.
No se pudieron incluir tres combinaciones de tratamiento (ezlopitant + granisetrón, aprepitant + tropisetrón, rolapitant + ondansetrón) en el MAR para este desenlace debido a que faltaban comparaciones directas.
Quimioterapia moderadamente emetógena (QME)
Se incluyeron 38 estudios que informaron sobre 12 038 participantes y compararon 15 combinaciones de tratamiento con inhibidores de NK₁ y 5-HT₃, o con inhibidores de 5-HT₃ únicamente. Todas las combinaciones de tratamiento incluyeron corticosteroides.
• Control total de los vómitos durante la fase general
Se estima que 555 de cada 1000 participantes logran un control completo de los vómitos en la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) cuando son tratados con granisetrón. Las evidencias del MAR (22 ECA, 7800 participantes; 11 combinaciones de tratamiento) indican que las siguientes combinaciones de fármacos son más eficaces que el granisetrón para controlar completamente los vómitos durante la fase de tratamiento general (de uno a cinco días): aprepitant + palonosetrón (716 de cada 1000; RR 1,29; IC del 95%: 1,00 a 1,66; certeza baja), netupitant + palonosetrón (694 de cada 1000; RR 1,25; IC del 95%: 0,92 a 1,70; certeza baja), y rolapitant + granisetrón (660 de cada 1000; RR 1,19; IC del 95%: 1,06 a 1,33; certeza alta).
El palonosetrón (588 de cada 1000; RR 1,06; IC del 95%: 0,85 a 1,32; certeza baja) y el aprepitant + granisetrón (577 de cada 1000; RR 1,06; IC del 95%: 0,85 a 1,32; certeza baja) podrían o no aumentar la respuesta completa en la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) en comparación con el granisetrón, respectivamente. El azasetrón (560 de cada 1000; RR 1,01; IC del 95%: 0,76 a 1,34; certeza baja) podría dar lugar a poca o ninguna diferencia en la respuesta completa en la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) en comparación con el granisetrón.
Las evidencias indican además que las siguientes combinaciones de fármacos son menos eficaces que el granisetrón para controlar completamente los vómitos durante la fase de tratamiento general (de uno a cinco días) (ordenadas por eficacia decreciente): fosaprepitant + ondansetrón (500 de cada 1000; RR 0,90; IC del 95%: 0,66 a 1,22; certeza baja), aprepitant + ondansetrón (477 de cada 1000; RR 0,86: IC del 95%: 0,64 a 1,17; certeza baja), casopitant + ondansetrón (461 de cada 1000; RR 0,83; IC del 95%: 0,62 a 1,12; certeza baja), y ondansetrón (433 de cada 1000; RR 0,78; IC del 95%: 0,59 a 1,04; certeza baja).
No se pudieron incluir cinco combinaciones de tratamiento (fosaprepitant + granisetrón, azasetrón, dolasetrón, ramosetrón, tropisetrón) en el MAR para este desenlace porque faltaban comparaciones directas.
Eventos adversos graves
Se estimó que 153 de 1000 participantes experimentaron algún EAG cuando fueron tratados con granisetrón. Las evidencias de la comparación pareadas (un ECA, 1344 participantes) sugieren que un mayor número de participantes podrían experimentar EAG cuando son tratados con rolapitant + granisetrón (176 de 1000; RR 1,15; IC del 95%: 0,88 a 1,50; certeza baja). El MAR no fue viable para este desenlace debido a la falta de comparaciones directas.
Certeza de la evidencia
La principal razón para rebajar la certeza fue la imprecisión grave o muy grave (p. ej.: debido a los amplios IC del 95% que cruzan o incluyen la unidad, a los pocos eventos que dieron lugar a IC del 95% amplios o a la poca información). Las razones adicionales para rebajar algunas comparaciones o redes completas fueron las limitaciones graves de los estudios debido al alto riesgo de sesgo o la inconsistencia moderada dentro de las redes.
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