Pregunta de la revisión
Se deseaba examinar si un grupo de fármacos llamados análogos de prostaciclina ayudan a los pacientes con hipertensión pulmonar. Los investigadores Cochrane recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder esta pregunta.
Por qué es importante esta revisión
La hipertensión pulmonar puede causar disnea, tolerancia reducida al ejercicio, reducción en la calidad de vida, hospitalizaciones y muerte prematura. Los análogos de prostaciclina pueden mejorar la circulación sanguínea en la parte derecha del corazón y los pulmones. El objetivo era asegurarse de que si se utilizan estos fármacos haya evidencia de efectos beneficiosos y poco o ningún daño.
Principales hallazgos
Se incluyeron 17 ensayos en que participaron 3765 personas. La mayoría de los estudios duraron 12 semanas. Algunos ensayos tuvieron una duración de hasta 52 semanas. La mayoría de los ensayos incluyeron adultos. Los pacientes que recibieron análogos de prostaciclina se compararon con los pacientes que no recibieron prostaciclina. Los pacientes de cuatro ensayos recibieron los fármacos mediante un goteo continuo (24 horas/día) en una vena (vía intravenosa) y en un ensayo a través de una inyección continua bajo la piel (vía subcutánea). En cinco ensayos los pacientes inhalaron los fármacos a través de un nebulizador y en cinco ensayos recibieron comprimidos (vía oral). Los pacientes de dos estudios recibieron comprimidos de selexipag. El selexipag es un agonista del receptor de prostaciclina y los ensayos del selexipag se analizaron por separado.
Los pacientes que recibieron prostaciclinas vía un goteo intravenoso mostraron mejor supervivencia (menor perspectiva de muerte). También pudieron caminar en promedio 92 metros más en seis minutos que los pacientes que no recibieron el goteo de prostaciclina. También tuvieron una probabilidad mayor de mejorar su clase funcional (lo que se puede y no se puede hacer diariamente). Los pacientes con prostaciclinas intravenosas tuvieron una mejor función cardíaca en promedio que los que no recibieron ningún tratamiento.
En términos generales, los resultados estuvieron menos claros para los pacientes que recibieron prostaciclinas orales, inhaladas o subcutáneas. No estuvo claro si la administración del fármaco de estas formas dio lugar a una mejoría en la supervivencia. Los pacientes que recibieron prostaciclinas inhaladas (nebulizador) mejoraron su clase funcional, caminaron en promedio 27 metros más en seis minutos y tuvieron una mejor función cardíaca. También hubo alguna evidencia de que las prostaciclinas subcutáneas mejoraron la función cardíaca. No estuvo claro si la administración de comprimidos mejoró la clase funcional o la función cardíaca. Los pacientes que recibieron este tratamiento sólo caminaron 15 metros más en seis minutos que los que no recibieron comprimidos de prostaciclina.
Aunque esta revisión halló que la evidencia fue mejor para la prostaciclina vía goteo continuo, puede ser inconveniente y podría aumentar los riesgos como las infecciones relacionadas con la línea intravenosa. Además, casi todos los pacientes que recibieron las dosis recomendadas en cualquier forma tienen efectos secundarios importantes relacionados con los fármacos (que incluyen enrojecimiento, cefalea, dolor de mandíbula, diarrea, dolor en las extremidades, efectos secundarios en las vías respiratorias superiores, náuseas y vómitos).
Los pacientes que recibieron selexipag tuvieron un menor empeoramiento clínico, y una diferencia pequeña de 13 metros en la prueba de caminata de seis minutos en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los pacientes que usaron selexipag también presentaron una mayor probabilidad de tener efectos secundarios que incluyeron enrojecimiento, dolor de mandíbula, diarrea, náuseas/vómitos y dolor en los músculos/extremidades.
Limitaciones
Hay evidencia de certeza moderada de que la prostaciclina ayuda a los pacientes en comparación con los que no la usan. El beneficio es mejor para los que reciben el fármaco vía un goteo continuo, aunque los riesgos son mayores. Además, en promedio, los estudios sólo duraron tres meses (algunos hasta un año), y este periodo puede no ser suficiente para observar el beneficio o los riesgos.
Esta revisión sólo consideró a los pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar, no a los que presentan hipertensión pulmonar asociada con cardiopatía del lado izquierdo, enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar causada por coágulos sanguíneos.
Esta revisión está actualizada hasta septiembre de 2018.
Esta revisión demuestra el beneficio clínico y estadístico de la prostaciclina intravenosa (en comparación con el control) con una mejoría en la clase funcional, la DC6M, la mortalidad, las puntuaciones de los síntomas y la hemodinámica cardiopulmonar, aunque a costa de eventos adversos. Lo anterior puede deberse a un efecto verdadero, o puede ser sobrestimado debido a la inclusión de estudios pequeños, cortos o no enmascarados. Hubo un beneficio clínico estadístico y pequeño en la función y la hemodinámica para la prostaciclina inhalada, aunque el efecto es incierto para la mortalidad. Existe menos certeza en cuanto al efecto de las prostaciclinas orales. El selexipag demostró menos empeoramiento clínico sin una repercusión discernible sobre la supervivencia, aumentó los eventos adversos; y el efecto sobre otros resultados es menos seguro. Los datos del registro del mundo real pueden proporcionar mayor información acerca del efecto clínico.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por cambios vasculares pulmonares que dan lugar a presión elevada de la arteria pulmonar, disnea, una reducción de la tolerancia al ejercicio, insuficiencia cardíaca del lado derecho, y en último término la muerte.
Los fármacos análogos de prostaciclina imitan la prostaciclina endógena que da lugar a la vasodilatación, la inhibición de la agregación plaquetaria y la reversión de la remodelación vascular. La vida media corta de la prostaciclina mejora teóricamente la selectividad para el lecho vascular pulmonar mediante la administración directa (vía un catéter venoso central). Las prostaciclinas administradas mediante infusión continua inicial fueron eficaces, aunque el uso del acceso intravenoso aumenta el riesgo de eventos adversos. Ahora hay disponibilidad de preparaciones subcutáneas, orales e inhaladas más nuevas y más seguras, aunque posiblemente menos potentes.
El selexipag es un agonista selectivo del receptor de prostaciclina oral (receptor de IP) que funciona de manera similar a la prostaciclina, es potencialmente más estable, y su administración y ajuste de la dosis son menos complejos.
Determinar la eficacia y la seguridad de la prostaciclina, los análogos de prostaciclina o los agonistas de receptores de prostaciclina para la HAP en adultos y niños.
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y Embase hasta el 16 de septiembre de 2018. Se hicieron búsquedas manuales en artículos de revisión, registros de ensayos clínicos y listas de referencias de artículos recuperados.
Se incluyó cualquier ensayo controlado aleatorizado (ECA) que comparara prostaciclina, análogos de prostaciclina o agonistas de receptores de prostaciclina versus control (placebo, cualquier otro tratamiento o atención habitual) durante al menos seis semanas.
Se utilizaron los métodos estándar previstos por Cochrane. Los resultados primarios incluyeron el cambio en la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la distancia caminada en seis minutos (DC6M) y la mortalidad.
Se incluyeron 17 ensayos con 3765 participantes, en su mayoría adultos; la duración media del ensayo fue de 12 semanas. Quince ensayos utilizaron análogos de prostaciclina: intravenosos (N = 4); subcutáneos (N = 1); orales (N = 5); inhalados (N = 5); dos utilizaron agonistas del receptor de prostaciclina oral. Tres ensayos que utilizaron la vía intravenosa y dos la vía inhalada fueron no enmascarados.
Los participantes que recibieron prostaciclina tuvieron 2,39 veces más probabilidades de mejorar en al menos una clase funcional de la OMS (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,72 a 3,32; 24 por 100 [IC del 95%: 18,5 a 30,4] con prostaciclina en comparación con 12 por 100 con el control; ocho ensayos, 1066 participantes; evidencia de certeza moderada). Se observó una mejoría con las preparaciones intravenosas (odds ratio [OR] 14,96; IC del 95%: 4,76 a 47,04) e inhaladas (OR 2,94; IC del 95%: 1,53 a 5,66), pero no con las preparaciones orales. Los participantes que utilizaron prostaciclina aumentaron su DC6M en 19,50 metros (IC del 95%: 14,82 a 24,19; 13 ensayos, 2283 participantes; evidencia de certeza baja), lo que fue clínicamente significativo con la administración intravenosa (diferencia de medias [DM] 91,76 metros; IC del 95%: 58,97 a 124,55), pero no con las preparaciones no intravenosas (subcutáneas: DM 16,00 metros, IC del 95%: 7,38 a 24,62; oral: DM 14,76 metros, IC del 95%: 7,81 a 21,70; inhalado: DM 26,97 metros; IC del 95%: 17,21 a 36,73). La mortalidad se redujo en los estudios de la administración intravenosa (OR 0,29; IC del 95%: 0,12 a 0,69; riesgo de muerte 6 por 100 [IC del 95%: 2,38 a 12,31] con prostaciclina en comparación con 17 por 100 con el control; cuatro ensayos, 255 participantes), pero no en los estudios de la administración no intravenosa (OR 0,82; IC del 95%: 0,48 a 1,40; riesgo de muerte 21 por 1000 [IC del 95%: 12,00 a 34,20] con prostaciclina en comparación con 25 por 1000 con el control; evidencia de certeza moderada; 12 ensayos, 2299 participantes). Se redujo la certeza de la evidencia debido a que hubo pocos estudios por subgrupo y al uso de ensayos no enmascarados.
Las prostaciclinas mejoraron la hemodinámica cardiopulmonar (reducción de la presión de la arteria pulmonar media de 3,60 mmHg (IC del 95%: -4,73 a -2,48); la resistencia vascular pulmonar en 2,81 WU (IC del 95%: -3,80 a -1,82); presión auricular derecha en 1,90 mmHg (IC del 95%: -2,58 a -1,22), y aumento del índice cardíaco en 0,31 L/min/m2 (IC del 95%: 0,23 a 0,38); evidencia de certeza baja), mejoría de la disnea (evidencia de certeza baja y mejor calidad de vida (evidencia de certeza moderada), en comparación con el control. Cuando se incluyeron sólo los ensayos de la administración subcutánea/inhalada el efecto aún fue significativo, aunque la magnitud fue más pequeña. No hubo diferencias en los ensayos de la administración oral.
Los eventos adversos aumentaron en todas las preparaciones de prostaciclina, incluida la vasodilatación (OR 5,03; IC del 95%: 3,84 a 6,58), la cefalea (OR 3,16; IC del 95%: 2,62 a 3,80), el dolor de mandíbula (OR 5,25; IC del 95%: 3,96 a 6,98), la diarrea (OR 2,81; IC del 95%: 2,29 a 3,46), las náuseas/vómitos (OR 2,39; IC del 95%: 1,98 a 2,88), las mialgias (OR 2,75; IC del 95%: 1,65 a 4,58), los eventos de las vías respiratorias superiores (OR 1,61; IC del 95%: 1,22 a 2,13), el dolor de la extremidad (OR 3,36; IC del 95%: 2,32 a 4,85) y las reacciones en el sitio de infusión (OR 14,41; IC del 95%: 9,16 a 22,66). En los ensayos de la administración intravenosa, hubo un riesgo del 12%-25% de eventos graves no mortales incluida la sepsis, la hemorragia, el neumotórax y la embolia pulmonar.
Dos ensayos (1199 participantes) compararon el selexipag oral con placebo; ningún ensayo comparó el selexipag con la prostaciclina. Hubo una pequeña mejoría de 12,62 metros en la DC6M (IC del 95%: 1,90 a 23,34; evidencia de certeza alta) y evidencia débil para la hemodinámica. El efecto fue incierto para la clase funcional de la OMS. El riesgo de muerte con selexipag fue de cinco por 100 en comparación con tres por 100 con placebo, aunque el IC cruzó cero por lo cual se desconoce el efecto verdadero (diferencia de riesgos [DR] 0,02; IC del 95%: -0,00 a 0,04). Hubo menos empeoramiento clínico con selexipag (OR 0,47; IC del 95%: 0,37 a 0,60), aunque hubo más efectos secundarios, incluida la vasodilatación (OR 2,67; IC del 95%: 1,72 a 4,17), la cefalea (OR 3,91; IC del 95%: 3,07 a 4,98), el dolor de mandíbula (OR 5,33; IC del 95%: 3,64 a 7,81), la diarrea (OR 3,11; IC del 95%: 2,39 a 4,05), las náuseas/vómitos (OR 2,92; IC del 95%: 2,29 a 3,73), el dolor en las extremidades (OR 2,44; IC del 95%: 1,69 a 3,52) y las mialgias (OR 3,05; IC del 95%: 2,02 a 4,58).
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