¿Cuál es el objetivo de esta revisión?
El objetivo de esta revisión Cochrane fue determinar si los medicamentos actualmente disponibles para prevenir coágulos sanguíneos presentan un equilibrio considerable entre los efectos beneficiosos y perjudiciales en adultos con un subtipo de cáncer sanguíneo llamado leucemia linfoblástica aguda (LLA) tratados con quimioterapia que contiene asparaginasa.
Mensajes clave
No está claro si los productos derivados de la sangre (hemoderivados) como los concentrados de antitrombina para prevenir coágulos sanguíneos en adultos con LLA tratados con quimioterapia con asparaginasa se asocian con efectos perjudiciales inaceptables como la muerte. La confianza en los estudios identificados es limitada debido a su diseño no aleatorizado con pocos participantes y sin control de los factores subyacentes que podrían influir en el desenlace.
No fue posible evaluar los efectos perjudiciales relacionados con otro tipo de prevención de coágulos sanguíneos, como la heparina de bajo peso molecular, porque no se notificaron muertes ni hemorragias. No se consideraron efectos beneficiosos como la reducción del riesgo de coágulos, debido a la calidad baja de la evidencia identificada (no hay estudios aleatorizados). Se necesitan estudios aleatorizados de calidad alta, ya que su realización reduce el riesgo de que los factores subyacentes influyan en los desenlaces.
¿Qué se estudió en esta revisión?
La LLA es un subtipo de cáncer de la sangre que se produce por la transformación maligna de glóbulos blancos inmaduros de origen linfoide. En los últimos 20 años, la supervivencia históricamente deficiente de los adultos con esta enfermedad ha mejorado de forma notable, principalmente debido a la introducción de un tratamiento antileucémico más intensivo inspirado en el utilizado en niños con LLA. Una de las características de este tratamiento es el uso intensivo del agente antileucémico llamado asparaginasa. Sin embargo, esto tiene un precio. La edad avanzada y el tratamiento con asparaginasa aumentan el riesgo de que se formen coágulos sanguíneos, que pueden bloquear los vasos sanguíneos (predominantemente en los llamados venas) y cambiar el flujo sanguíneo normal o hacer que fracciones del coágulo pasen a otras venas situadas en órganos importantes, lo que da lugar a graves problemas de salud. Además, los médicos son propensos a interrumpir el tratamiento con asparaginasa si se producen coágulos, lo que podría comprometer la supervivencia de estas personas.
No se sabe si los tratamientos existentes de prevención de coágulos sanguíneos protegen contra los coágulos y no causan hemorragias ni muerte en los adultos con esta enfermedad. Los medicamentos incluyen heparinas, antagonistas de la vitamina K, pentasacáridos sintéticos, inhibidores directos de la trombina, anticoagulantes orales de acción directa o hemoderivados para la sustitución de la antitrombina (disminución de la producción en el cuerpo de esta proteína anticoagulante durante el uso de la asparaginasa) y la prevención mecánica como las medias elásticas graduadas.
Por lo tanto, se analizaron todos los estudios de investigación disponibles actualmente en adultos con LLA tratados con quimioterapia con asparaginasa que recibieron tratamiento preventivo para los coágulos en comparación con placebo o ninguna prevención. Se examinaron los desenlaces siguientes: primer episodio de coágulo venoso sintomático, muerte por cualquier causa, hemorragia grave, muerte relacionada con coágulos sanguíneos, coágulo venoso asintomático, hemorragia no grave clínicamente relevante, disminución del recuento de plaquetas sanguíneas inducida por la heparina y calidad de vida.
¿Cuáles son los resultados de esta revisión?
Se encontraron 23 estudios, de los cuales dos se incluyeron en los análisis principales para ayudar a responder la pregunta y nueve en un análisis adicional para ayudar a describir las limitaciones de la evidencia. Los 12 estudios restantes no se pudieron incluir debido a que faltaban desenlaces o al importante riesgo de sesgo, ya que las personas del grupo control no eran controles "reales".
Los dos estudios del análisis principal se realizaron en el Reino Unido/Canadá y compararon el tratamiento con concentrados de antitrombina con ningún tratamiento y la heparina de bajo peso molecular con ninguna heparina de bajo peso molecular, respectivamente, en personas con LLA. No se sabe si los concentrados de antitrombina en adultos con LLA tratados con quimioterapia con asparaginasa mejoran/reducen la muerte por todas las causas/coágulos sanguíneos, porque la confianza en la evidencia fue muy baja (un estudio, 40 adultos). No fue posible evaluar los efectos perjudiciales relacionados con el uso de la heparina de bajo peso molecular porque no se notificaron muertes por todas las causas/coágulos sanguíneos, hemorragias graves/no graves clínicamente relevantes ni disminución de las plaquetas inducida por la heparina. Ninguno de los estudios analizó la calidad de vida.
No se encontraron estudios que evaluaran otros tratamientos preventivos. No se examinaron efectos beneficiosos como la reducción del riesgo de coágulos sanguíneos, debido a la escasa certeza de la evidencia.
¿Qué grado de actualización tiene esta revisión?
Los autores de la revisión buscaron estudios publicados hasta el 2 de junio de 2020.
No se sabe, a partir de la evidencia actualmente disponible, si la tromboprofilaxis utilizada en adultos con LLA tratados con asparaginasa se asocia con efectos beneficiosos clínicamente significativos y efectos perjudiciales aceptables. La investigación existente sobre esta pregunta es únicamente de diseño no aleatorizado, con factores de confusión de importantes a críticos, y con escasa potencia estadística con una imprecisión significativa. Cualquier estimación de los efectos sobre la base de la evidencia insuficiente existente es muy incierta y es probable que cambie con las investigaciones futuras.
El riesgo de tromboembolia venosa aumenta en los adultos y se potencia con la quimioterapia con asparaginasa, y la tromboembolia venosa introduce un riesgo secundario de retraso del tratamiento y de interrupción prematura de los principales agentes antileucémicos, lo que puede comprometer la supervivencia. Sin embargo, no se conocen a ciencia cierta los efectos beneficiosos ni perjudiciales de la tromboprofilaxis primaria en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) tratados con asparaginasa.
Los objetivos primarios fueron evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la tromboprofilaxis primaria en el primer episodio de tromboembolia venosa sintomática en adultos con LLA que recibían tratamiento con asparaginasa, en comparación con placebo o ninguna tromboprofilaxis.
Los objetivos secundarios consistían en comparar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los diferentes grupos de tromboprofilaxis sistémica primaria mediante la estratificación de los resultados principales por tipo de fármaco (heparinas, antagonistas de la vitamina K, pentasacáridos sintéticos, inhibidores directos de la trombina por vía parenteral, anticoagulantes orales de acción directa y hemoderivados para la sustitución de la antitrombina).
El 2 de junio de 2020 se realizó una búsqueda exhaustiva de bibliografía sin restricciones de idioma, que incluyó (1) búsquedas electrónicas en Pubmed/MEDLINE; Embase/Ovid; Scopus/Elsevier; Web of Science Core Collection/Clarivate Analytics; y el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) y (2) búsquedas manuales en (i) las listas de referencias de los estudios identificados y las revisiones relacionadas; (ii) los registros de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov; el registro International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN); la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos (ICTRP) de la Organización Mundial de la Salud; y los fabricantes farmacéuticos de asparaginasa, incluidos Servier, Takeda, Jazz Pharmaceuticals, Ohara Pharmaceuticals y Kyowa Pharmaceuticals), y iii) los resúmenes de congresos (de las reuniones anuales de la American Society of Hematology (ASH); la European Haematology Association (EHA); la American Society of Clinical Oncology (ASCO); y la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Todas las búsquedas se realizaron a partir de 1970 (el momento de la introducción de la asparaginasa en el tratamiento de la LLA). Se estableció contacto con los autores de los estudios pertinentes para identificar cualquier material no publicado, datos faltantes o información relacionada con los estudios en curso.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA); incluidos los diseños de ensayos clínicos controlados, cuasialeatorizados, cruzados y aleatorizados por grupos) que compararon cualquier anticoagulante preventivo parenteral/oral o intervención mecánica con placebo o ninguna tromboprofilaxis, o que compararon dos intervenciones anticoagulantes preventivas diferentes en adultos de al menos 18 años de edad con LLA, tratados con ciclos de quimioterapia con asparaginasa. Para la descripción de los efectos perjudiciales se eligieron para inclusión los estudios observacionales no aleatorizados con un grupo control.
Con el uso de un formulario estandarizado de obtención de datos, dos autores de la revisión realizaron de forma independiente la revisión y la selección de los estudios, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo para cada desenlace mediante herramientas estandarizadas (herramienta RoB 2.0 para los ECA y herramienta ROBINS-I para los estudios no aleatorizados) y la certeza de la evidencia de cada desenlace mediante el enfoque GRADE. Los desenlaces principales incluyeron primer episodio de tromboembolia venosa sintomática, mortalidad por todas las causas y hemorragia grave. Los desenlaces secundarios incluyeron tromboembolia venosa asintomática, mortalidad relacionada con la tromboembolia venosa, episodios adversos (es decir, hemorragia no grave clínicamente relevante y trombocitopenia inducida por la heparina en los ensayos que utilizaron heparinas) y calidad de vida. Los análisis se realizaron según las guías del Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions). En el caso de los estudios no aleatorizados, todos los estudios (incluidos los estudios considerados con importante riesgo de sesgo en al menos uno de los dominios ROBINS-I) se evaluaron en un análisis de sensibilidad que exploró los factores de confusión.
Se identificaron 23 estudios no aleatorizados que cumplieron con los criterios de inclusión de esta revisión, de los cuales diez estudios no proporcionaron datos de desenlaces en adultos con LLA. En la evaluación del "Riesgo de sesgo" se incluyeron los 13 estudios restantes y se identificó una definición no válida del grupo control en dos estudios, además se consideró que los desenlaces de nueve estudios tenían un importante riesgo de sesgo en al menos uno de los dominios ROBINS-I y que los desenlaces de dos estudios tenían un alto riesgo de sesgo.
No se evaluaron los efectos beneficiosos de la tromboprofilaxis, ya que no se incluyeron ECA. En el análisis descriptivo principal de los efectos perjudiciales se incluyeron dos estudios retrospectivos no aleatorizados con desenlaces que se consideraron con alto riesgo de sesgo. Un estudio evaluó concentrados de antitrombina en comparación con ningún concentrado de antitrombina. No se sabe con certeza si los concentrados de antitrombina tienen un efecto sobre la mortalidad por todas las causas (riesgo relativo [RR] 0,55; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,26 a 1,19 [análisis por intención de tratar]; un estudio, 40 participantes; evidencia de certeza muy baja). No se sabe con certeza si los concentrados de antitrombina tienen un efecto sobre la mortalidad relacionada con la tromboembolia venosa (RR 0,10; IC del 95%: 0,01 a 1,94 [análisis por intención de tratar]; un estudio, 40 participantes; evidencia de certeza muy baja). No se sabe si los concentrados de antitrombina tienen un efecto sobre la hemorragia grave, la hemorragia no grave clínicamente relevante o la calidad de vida de los adultos con LLA tratados con quimioterapia con asparaginasa, ya que los datos no fueron suficientes. El estudio restante (224 participantes) evaluó la profilaxis con heparina de bajo peso molecular versus ninguna profilaxis. Sin embargo, en este estudio se notificó que no se disponía de datos suficientes sobre los efectos perjudiciales, incluida la mortalidad por todas las causas, la hemorragia grave, la mortalidad relacionada con la tromboembolia venosa, la hemorragia no grave clínicamente relevante, la trombocitopenia inducida por la heparina y la calidad de vida.
En el análisis de sensibilidad de los efectos perjudiciales, que explora el efecto de los factores de confusión, también se incluyeron nueve estudios no aleatorizados con desenlaces considerados con importante riesgo de sesgo debido principalmente a los factores de confusión no controlados. Tres estudios (179 participantes) evaluaron el efecto de los concentrados de antitrombina y seis estudios (1224 participantes) evaluaron el efecto de la profilaxis con diferentes tipos de heparinas. Al analizar la mortalidad por todas las causas, la mortalidad relacionada con la tromboembolia venosa y la hemorragia grave (estudios de heparina solamente), con la inclusión de todos los estudios con desenlaces extraíbles para cada comparación (antitrombina y heparina de bajo peso molecular), se observó que el tamaño de los estudios fue pequeño; hubo pocos episodios; IC amplios que cruzan la línea de ningún efecto; y una heterogeneidad significativa a partir de la inspección visual de los diagramas de bosque (forest plots). Aunque la heterogeneidad observada podría surgir por la inclusión de un escaso número de estudios con diferencias en cuanto a los participantes, las intervenciones y las evaluaciones de los desenlaces, es inevitable la probabilidad de que el sesgo debido a la falta de control de los factores de confusión sea la causa de la heterogeneidad. No fue posible realizar análisis de subgrupos debido a la escasez de datos.
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