Antecedentes
La diabetes es una afección que causa que el nivel de azúcar (glucosa) en sangre de la persona se eleve demasiado. La insulina es una hormona que libera el páncreas (un pequeño órgano detrás del estómago) y que controla los niveles de glucosa en sangre. En las personas con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) el páncreas no produce insulina, por lo que la persona tiene que inyectarse insulina para controlar los niveles de glucosa y mantenerse bien. El objetivo del tratamiento con insulina es proporcionar una insulina que imite la secreción fisiológica de insulina. La insulina se administra mediante una inyección debajo de la piel (subcutánea) a través de jeringas de insulina, plumas de insulina o bombas de insulina. Para controlar los niveles de glucosa en sangre en los períodos de ayuno es necesaria la insulina basal o de fondo. La insulina basal se puede administrar mediante inyecciones diarias o dos veces al día de una insulina de acción intermedia o (ultra) prolongada. La insulina basal se puede administrar como insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH) humana de acción intermedia o como insulina análoga de acción (ultra) prolongada (insulina sintética). La insulina en bolo se administra a la hora de la comida (insulina prandial) para controlar los niveles de glucosa en sangre después de una comida y se administra mediante insulina de acción corta o rápida. El objetivo en la mayoría de las personas con DMT1 es conseguir unos niveles de glucosa en sangre casi normales para evitar complicaciones a largo plazo, como las enfermedades renales y oculares, y permitir flexibilidad en cuanto al momento, el tipo y la cantidad de alimentos que se ingieren. El principal efecto no deseado del tratamiento con insulina es la hipoglucemia (disminución de la glucosa en sangre), que puede ser grave.
Se quería averiguar si un tipo de insulina de acción (ultra) prolongada comparada con la insulina NPH u otro tipo de insulina de acción (ultra) prolongada es mejor para las personas con DMT1. Los desenlaces que interesaban específicamente fueron la muerte, la calidad de vida relacionada con la salud, la hipoglucemia grave (nocturna), los episodios no deseados graves, las complicaciones no mortales de la diabetes (infartos, ictus) y los niveles de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), que es un indicador del control de la glucosa a largo plazo.
¿Qué se buscó?
Se realizaron búsquedas en las bases de datos médicas y se estableció contacto con los fabricantes farmacéuticos y las agencias reguladoras de medicamentos en busca de estudios que:
- fueran ensayos controlados aleatorizados (estudios médicos en los que los participantes son asignados al azar a uno de los grupos de tratamiento);
- incluyeran personas con DMT1;
- compararan una insulina de acción (ultra) prolongada con otra insulina de acción (ultra) prolongada o insulina NPH;
- duraran al menos 24 semanas.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 26 estudios con un total de 8780 participantes (el 21% eran niños). Los estudios duraron entre 24 semanas y dos años. Compararon:
- insulina NPH con insulina detemir (nueve estudios);
- insulina NPH con insulina glargina (nueve estudios);
- insulina detemir con insulina glargina (dos estudios);
- insulina degludec con insulina detemir (dos estudios);
- insulina degludec con insulina glargina (cuatro estudios).
Ningún estudio comparó la insulina NPH con la insulina degludec.
Resultados clave
No hubo diferencias claras en todos los desenlaces principales al comparar los análogos de la insulina de acción (ultra) prolongada entre sí.
Los episodios de hipoglucemia grave se redujeron con la insulina detemir: entre 1000 participantes que utilizaban insulina NPH, 115 presentarían hipoglucemia grave; con la insulina detemir habría 36 participantes menos (entre nueve y 55 participantes menos) que presentarían hipoglucemia grave. Sin embargo, los resultados no fueron consistentes, lo que significa que si se realizara otro estudio podría no haber una diferencia clara entre la insulina detemir y la insulina NPH. No hubo diferencias claras en cuanto al riesgo de hipoglucemia nocturna grave. No hubo diferencias claras en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud, los efectos no deseados graves o los niveles de HbA1c. Muy pocas personas sufrieron un infarto o murieron y no se informaron ictus.
No hubo diferencias claras al comparar la insulina glargina con la insulina NPH en todos los desenlaces principales. Muy pocas personas sufrieron un infarto, un ictus o murieron.
Tampoco hubo diferencias claras en todas las comparaciones entre niños y adultos.
Certeza de la evidencia
En la comparación de los análogos de la insulina detemir y glargina con la insulina NPH, se tiene una confianza moderada en los resultados de muerte, hipoglucemia grave (nocturna), efectos no deseados graves y niveles de HbA1c. No existe confianza en los efectos sobre los infartos, los ictus ni la calidad de vida relacionada con la salud, principalmente porque sólo hubo unos pocos estudios que no duraron lo suficiente para investigar de forma fiable estos desenlaces.
¿Qué grado de actualización tiene esta revisión?
Esta evidencia está actualizada hasta el 24 de agosto de 2020.
La comparación de la insulina detemir con la insulina NPH para la DMT1 mostró un menor riesgo de hipoglucemia grave a favor de la insulina detemir (evidencia de certeza moderada). Sin embargo, el intervalo de predicción del 95% indicó falta de consistencia en este hallazgo. La insulina detemir y la insulina glargina comparadas con la insulina NPH no mostraron efectos beneficiosos ni perjudiciales en la hipoglucemia nocturna grave. En todos los demás desenlaces principales con bajo riesgo de sesgo general y comparando los análogos de la insulina entre sí, no hubo un efecto beneficioso o perjudicial verdadero de ninguna intervención. Los datos sobre desenlaces importantes para los pacientes, como la calidad de vida y las complicaciones diabéticas macro y microvasculares, fueron escasos o no existían. No se encontraron diferencias clínicamente relevantes entre los niños y los adultos.
Las personas con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) necesitan un tratamiento con insulina para sobrevivir. Se desconoce si algún tipo concreto de insulina de acción (ultra) prolongada tiene efectos beneficiosos, especialmente con respecto al riesgo de complicaciones de la diabetes y a la hipoglucemia.
Comparar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de la insulina de acción (ultra) prolongada con la insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn) u otro análogo de la insulina de acción (ultra) prolongada en personas con diabetes mellitus tipo 1.
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, Scopus, ClinicalTrials.gov, la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y en las listas de referencias de revisiones sistemáticas, artículos e informes de evaluación de tecnología sanitaria. Se revisaron las páginas web de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Se solicitaron a las empresas farmacéuticas, a la EMA y a los investigadores datos adicionales e informes de estudios clínicos. La fecha de la última búsqueda en todas las bases de datos fue el 24 de agosto de 2020.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) con una duración de 24 semanas o más que compararon una insulina de acción (ultra) prolongada con la insulina NPH u otra insulina de acción (ultra) prolongada en personas con DMT1.
Dos autores de la revisión evaluaron el riesgo de sesgo mediante la nueva herramienta Cochrane "Risk of bias" 2 (RoB 2) y extrajeron los datos. Los desenlaces principales fueron la mortalidad por todas las causas, la calidad de vida relacionada con la salud (CdV), la hipoglucemia grave, el infarto de miocardio/accidente cerebrovascular no mortales, la hipoglucemia nocturna grave, los eventos adversos graves (EAG) y la hemoglobina A1c glicosilada (HbA1c). Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para realizar los metanálisis y se calcularon las razones de riesgos (RR) y los odds ratio (OR) para los desenlaces dicotómicos y las diferencias de medias (DM) para los desenlaces continuos, utilizando intervalos de confianza (IC) del 95% e intervalos de predicción del 95% para las estimaciones del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó aplicando el método GRADE.
Se incluyeron 26 ECA. Dos estudios no se habían publicado. Se obtuvieron informes de estudios clínicos, sinopsis de estudios clínicos o ambos, así como revisiones médicas de autoridades sanitarias sobre 23 estudios que contribuyeron a un mejor análisis del riesgo de sesgo y a una mejor extracción de los datos. Se asignó al azar a un total de 8784 participantes: se asignaron 2428 participantes a la insulina NPH, 2889 participantes a la insulina detemir, 2095 participantes a la insulina glargina y 1372 participantes a la insulina degludec. Ocho estudios, que aportan el 21% de todos los participantes, incluían niños. La duración de la intervención varió de 24 a 104 semanas.
Insulina degludec versus insulina NPH: no se identificaron estudios que compararan la insulina degludec con la insulina NPH.
Insulina detemir versus insulina NPH (nueve ECA): dos estudios que incluían adultos informaron que se produjeron cinco muertes en el grupo de insulina detemir (OR de Peto 4,97; IC del 95%: 0,79 a 31,38; nueve estudios, 3334 participantes; evidencia de certeza moderada). Tres estudios con 870 participantes informaron sobre la CdV sin mostrar un efecto beneficioso o perjudicial real de ninguna de las dos intervenciones (evidencia de certeza baja). Hubo una reducción de la hipoglucemia grave a favor de la insulina detemir: 171/2019 participantes (8,5%) del grupo de insulina detemir en comparación con 138/1200 participantes (11,5%) del grupo de insulina NPH presentaron hipoglucemia grave (RR 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,92; ocho estudios, 3219 participantes; evidencia de certeza moderada). El intervalo de predicción del 95% varió entre 0,34 y 1,39. Sólo 1/331 participantes del grupo de insulina detemir, en comparación con 0/164 participantes del grupo de insulina NPH, presentó un infarto de miocardio no mortal (un estudio, 495 participantes; evidencia de certeza baja). Ningún estudio informó accidentes cerebrovasculares no mortales. Un total de 165/2094 participantes (7,9%) del grupo de insulina detemir en comparación con 102/1238 participantes (8,2%) del grupo de insulina NPH presentaron EAG (RR 0,95; IC del 95%: 0,75 a 1,21; nueve estudios, 3332 participantes; evidencia de certeza moderada). Se observó hipoglucemia nocturna grave en 70/1823 participantes (3,8%) del grupo de insulina detemir en comparación con 60/1102 participantes (5,4%) del grupo de insulina NPH (RR 0,67; IC del 95%: 0,39 a 1,17; siete estudios, 2925 participantes; evidencia de certeza moderada). La DM en la HbA1c al comparar la insulina detemir con la insulina NPH fue 0,01%; IC del 95%: -0,1 a 0,1; ocho estudios, 3122 participantes; evidencia de certeza moderada.
Insulina glargina versus insulina NPH (nueve ECA): un adulto murió en el grupo de insulina NPH (OR de Peto 0,14; IC del 95%: 0,00 a 6,98; ocho estudios, 2175 participantes; evidencia de certeza moderada). Cuatro estudios con 1013 participantes informaron sobre la CdV y no mostraron efectos beneficiosos o perjudiciales de ninguna de las dos intervenciones (evidencia de certeza baja). Se observó hipoglucemia grave en 122/1191 participantes (10,2%) del grupo de insulina glargina en comparación con 145/1159 participantes (12,5%) del grupo de insulina NPH (RR 0,84; IC del 95%: 0,67 a 1,04; nueve estudios, 2350 participantes; evidencia de certeza moderada). Ningún participante presentó infarto de miocardio no mortal y un participante del grupo de insulina NPH presentó un accidente cerebrovascular no mortal en el único estudio que informó este desenlace (585 participantes; evidencia de certeza baja). Un total de 109/1131 participantes (9,6%) del grupo de insulina glargina en comparación con 110/1098 participantes (10,0%) del grupo de insulina NPH presentaron EAG (RR 1,08; IC del 95%: 0,63 a 1,84; ocho estudios, 2229 participantes; evidencia de certeza moderada). Se observó hipoglucemia nocturna grave en 69/938 participantes (7,4%) del grupo de insulina glargina en comparación con 83/955 participantes (8,7%) del grupo de insulina NPH (RR 0,83; IC del 95%: 0,62 a 1,12; seis estudios, 1893 participantes; evidencia de certeza moderada). La DM en la HbA1c al comparar la insulina glargina con la insulina NPH fue 0,02%; IC del 95%: -0,1 a 0,1; nueve estudios, 2285 participantes; evidencia de certeza moderada.
Insulina detemir versus insulina glargina (dos ECA), insulina degludec versus insulina detemir (dos ECA), insulina degludec versus insulina glargina (cuatro ECA): no hubo evidencia de una diferencia clínicamente relevante en todos los desenlaces principales que compararon análogos de la insulina de acción (ultra) prolongada entre sí.
En todos los desenlaces, ninguna de las comparaciones indicó diferencias en las pruebas de interacción de los niños versus los adultos.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.