Pregunta de la revisión
Los investigadores revisaron la evidencia sobre la efectividad y la seguridad de la metformina en comparación con otros agentes de inducción de la ovulación, para inducir la ovulación en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ). El interés se centró en la tasa de nacidos vivos, los efectos secundarios gastrointestinales y los resultados reproductivos adicionales.
Antecedentes
Las pacientes con SOPQ a menudo tienen períodos poco frecuentes o no tienen períodos porque no ovulan (liberación de un óvulo), lo que puede dar lugar a infertilidad. También pueden desarrollar problemas como obesidad y diabetes. Los altos niveles de insulina, una hormona que permite que el cuerpo utilice el azúcar para obtener energía, pueden ser una causa del SOPQ, y los niveles son generalmente más altos en pacientes obesas. La metformina ayuda al cuerpo a utilizar la insulina de manera más efectiva y mejora la ovulación en pacientes con SOPQ. Sin embargo, la metformina puede causar efectos secundarios como náuseas, diarrea o estreñimiento (efectos secundarios gastrointestinales).
Características de los estudios
Se buscaron estudios en pacientes con SOPQ que compararan la metformina sola o con CC, letrozol o POL, versus CC, letrozol, POL, placebo (tratamiento simulado) o ningún tratamiento. Esta revisión actualiza la versión anterior. Se incluyeron 41 ensayos controlados aleatorizados (en que las pacientes se asignaron al azar a un tratamiento) con 4552 pacientes. Trece estudios son nuevos para esta actualización. Se combinaron los resultados de los estudios y se evaluó la calidad de los mismos para valorar cuánta confianza se podía tener en sus resultados. La evidencia está actualizada hasta diciembre 2018.
Resultados clave
Metformina versus placebo/ningún tratamiento
La metformina puede aumentar las posibilidades de tener un nacido vivo en comparación con ningún tratamiento o placebo; sin embargo, las pacientes que toman metformina probablemente experimentan más efectos secundarios gastrointestinales. El índice de nacidos vivos con placebo es del 19%, y sería de entre el 19% y el 37% con la metformina. El riesgo de efectos secundarios gastrointestinales es del 10% con placebo, pero es mayor con la metformina, entre el 22% y el 40%. Las pacientes que toman metformina probablemente tienen más probabilidades de quedar embarazadas y pueden tener más probabilidades de ovular. No se conoce con certeza el efecto de la metformina en comparación con placebo o ningún tratamiento sobre el aborto espontáneo.
Metformina más CC versus CC solo
No se sabe si la metformina más el CC mejora la tasa de nacidos vivos en comparación con el CC solo, pero es probable que los efectos secundarios gastrointestinales sean más frecuentes. La tasa de nacidos vivos con el CC solo es del 24%, que puede cambiar a entre el 23% y el 34% con la combinación de metformina y CC. Con el CC solo, el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales es del 9%, y aumenta a entre el 21% y el 37% con la combinación de metformina y CC. Sin embargo, la tasa de embarazo probablemente mejore con la metformina y el CC. Las tasas de ovulación pueden mejorar con la metformina y el CC. No hubo evidencia clara de un efecto sobre el aborto espontáneo.
Metformina versus CC
Se combinaron todos los estudios y se encontró que la calidad de la evidencia fue muy baja, hubo inconsistencia en los resultados y no fue posible establecer conclusiones fiables. Las pacientes obesas tuvieron una tasa de natalidad más baja con la metformina, mientras que las no obesas mostraron un posible efecto beneficioso de la metformina. La tasa de nacidos vivos de pacientes no obesas con CC es del 26%, y puede aumentar hasta entre el 26% y el 50% con metformina. Sin embargo, en las pacientes obesas la tasa de nacidos vivos es del 22%, y puede disminuir a entre el 5% y el 13% con la metformina. De manera similar, en las pacientes obesas que toman metformina puede haber menores tasas de embarazo clínico y de ovulación, mientras que las no obesas que toman metformina pueden tener más embarazos; no hubo una diferencia clara en las tasas de ovulación. No se sabe si hay diferencias en las tasas de aborto espontáneo en las pacientes que toman metformina o CC. Ningún estudio informó sobre los efectos secundarios gastrointestinales.
Es posible que el índice de masa corporal de una paciente (una medida de peso saludable basada en la altura y el peso) afecte el tratamiento que debe recibir, aunque se requieren más estudios de investigación para establecerlo. La mejoría limitada en resultados como la diabetes con la metformina destaca la importancia de bajar de peso y adaptar el estilo de vida, sobre todo en las pacientes con sobrepeso y SOPQ.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia varió de muy baja a moderada. Los problemas principales fueron que los métodos de los estudios fueron deficientes o poco claros, no informaron todos sus resultados (riesgo de sesgo) o fueron inexactos e inconsistentes.
La revisión actualizada indica que la metformina podría ser beneficiosa respecto a placebo para los nacidos vivos; sin embargo, es probable que más pacientes presenten efectos secundarios gastrointestinales. No se sabe si la metformina más CC mejora las tasas de nacidos vivos en comparación con CC solo, pero es probable que los efectos secundarios gastrointestinales aumenten con el tratamiento combinado. Cuando se comparó la metformina con el CC, los datos de los nacidos vivos no fueron concluyentes y los hallazgos estuvieron limitados por la falta de evidencia. Los resultados difirieron según el índice de masa corporal (IMC), lo que destaca la importancia de estratificar los resultados según el IMC. Ningún estudio informó sobre los efectos secundarios gastrointestinales en esta comparación. Debido a la baja calidad de la evidencia, no se conoce con certeza el efecto de la metformina sobre el aborto espontáneo en las tres comparaciones.
El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) se caracteriza por ovulación poco frecuente o ausente y niveles elevados de andrógenos e insulina (hiperinsulinemia). La hiperinsulinemia es secundaria a la resistencia a la insulina y se asocia con un mayor perfil de riesgo bioquímico para la enfermedad cardiovascular y una mayor prevalencia de diabetes mellitus. Los agentes sensibilizadores a la insulina como la metformina pueden ser efectivos para tratar la anovulación relacionada con el SOPQ. Esta es una actualización de Morley 2017 y solo incluye estudios sobre la metformina.
Evaluar la efectividad y la seguridad de la metformina en combinación con o en comparación con el citrato de clomifeno (CC), el letrozol y la perforación ovárica laparoscópica (POL) para mejorar los resultados reproductivos y los efectos secundarios gastrointestinales asociados, en pacientes con SOPQ que se someten a la inducción de la ovulación.
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos, desde su inicio hasta diciembre 2018: Registro Especializado del Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO y CINAHL. Se realizaron búsquedas en registros de ensayos en curso y listas de referencias de estudios relevantes.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados de metformina comparada con placebo, ningún tratamiento o en combinación con o en comparación con CC, letrozol y POL en pacientes con subfertilidad por SOPQ.
Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad y el sesgo de los estudios. Los resultados primarios fueron la tasa de nacidos vivos y los efectos adversos gastrointestinales. Los resultados secundarios incluyeron otros resultados del embarazo y la ovulación. Se combinaron los datos para calcular los odds ratios (OR) agrupados y los intervalos de confianza (IC) del 95%. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la estadística I2 y la calidad de la evidencia para los resultados primarios y reproductivos se informó según los criterios GRADE.
Se incluyeron 41 estudios (4552 pacientes). La calidad de la evidencia varió de muy baja a moderada según los criterios GRADE. Las limitaciones fueron el riesgo de sesgo (informe deficiente de la metodología y datos de resultado incompletos), la imprecisión y la inconsistencia.
Metformina versus placebo o ningún tratamiento
La evidencia indica que la metformina puede mejorar las tasas de nacidos vivos en comparación con placebo (OR 1,59; IC del 95%: 1,00 a 2,51; 2 = 0%; 4 estudios, 435 pacientes; evidencia de calidad baja). Para una tasa de nacidos vivos del 19% después del placebo, la tasa de nacidos vivos después de la metformina estaría entre el 19% y el 37%. El grupo de metformina probablemente presenta más efectos secundarios gastrointestinales (OR 4,00; IC del 95%: 2,63 a 6,09; I2 = 39%; 7 estudios, 713 pacientes; evidencia de calidad moderada). El riesgo de efectos secundarios gastrointestinales con placebo, es del 10%, mientras que con la metformina este riesgo está entre el 22% y el 40%. Probablemente las tasas de embarazo clínico son más altas (OR 1,98; IC del 95%: 1,47 a 2,65; I2 = 30%; 11 estudios, 1213 pacientes; evidencia de calidad moderada). Puede haber tasas más altas de ovulación con la metformina (OR 2,64; IC del 95%: 1,85 a 3,75; I2 = 61%; 13 estudios, 684 pacientes; evidencia de calidad baja). No se conoce con certeza el efecto sobre las tasas de aborto espontáneo (OR 1,08; IC del 95%: 0,50 a 2,35; I2 = 0%; 4 estudios, 748 pacientes; evidencia de calidad baja).
Metformina más CC versus CC solo
No se conoce con certeza si la metformina más CC mejora las tasas de nacidos vivos en comparación con CC solo (OR 1,27; IC del 95%: 0,98 a 1,65; I2 = 28%; 10 estudios, 1219 pacientes; evidencia de calidad baja), pero los efectos secundarios gastrointestinales son probablemente más frecuentes con el tratamiento combinado (OR 4,26; IC del 95%: 2,83 a 6,40; I2 = 8%; 6 estudios, 852 pacientes; evidencia de calidad moderada). La tasa de nacidos vivos con CC solo es del 24%, y puede cambiar a entre el 23% y el 34% con el tratamiento combinado. Con CC solo, el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales es del 9%, y aumenta a entre el 21% y el 37% con el tratamiento combinado. El grupo de tratamiento combinado probablemente tiene tasas más altas de embarazo clínico (OR 1,62; IC del 95%: 1,32 a 1,99; I2 = 31%; 19 estudios, 1790 pacientes; evidencia de calidad moderada). El grupo combinado puede tener tasas más altas de ovulación (OR 1,65; IC del 95%: 1,35 a 2,03; I2 = 63%; 21 estudios, 1568 pacientes; evidencia de calidad baja). No hubo evidencia clara de un efecto sobre el aborto espontáneo (OR 1,35; IC del 95%: 0,91 a 2,00; I2 = 0%; 10 estudios, 1206 pacientes; evidencia de calidad baja).
Metformina versus CC
Cuando se combinaron todos los estudios, los hallazgos para los nacidos vivos fueron no fueron concluyentes ni inconsistentes (OR 0,71; IC del 95%: 0,49 a 1,01; 2 = 86%; 5 estudios, 741 pacientes; evidencia de calidad muy baja). En el análisis de subgrupos por estado de obesidad, las pacientes con obesidad tuvieron una tasa de natalidad inferior en el grupo de metformina (OR 0,30; IC del 95%: 0,17 a 0,52; 2 estudios, 500 pacientes), mientras que los datos del grupo sin obesidad mostraron un posible efecto beneficioso de la metformina, con heterogeneidad alta (OR 1,71; IC del 95%: 1,00 a 2,94; I2 = 78%, 3 estudios, 241 pacientes, evidencia de calidad muy baja). Sin embargo, debido a la calidad muy baja de la evidencia no es posible establecer conclusiones. En las pacientes obesas que toman metformina puede haber menores tasas de embarazo clínico (OR 0,34; IC del 95%: 0,21 a 0,55; I2 = 0%; 2 estudios, 500 pacientes; evidencia de calidad baja) y de ovulación (OR 0,29; IC del 95%: 0,20 a 0.43; I2 = 0%; 2 estudios, 500 pacientes; evidencia de calidad baja) mientras que entre las pacientes no obesas, en el grupo de metformina puede haber más embarazos (OR 1,56; IC del 95%: 1,06 a 2,29; I2 = 26%; 6 estudios, 530 pacientes; evidencia de calidad baja) y ninguna diferencia clara en las tasas de ovulación (OR 0,80; IC del 95%: 0,52 a 1,25; I2 = 0%; 5 estudios, 352 pacientes; evidencia de calidad baja). No se conoce con certeza si hay diferencias en las tasas de aborto espontáneo entre los grupos (en general: OR 0,92; IC del 95%: 0,51 a 1,66; I2 = 36%; 6 estudios, 781 pacientes; evidencia de calidad baja) y ningún estudio informó sobre los efectos secundarios gastrointestinales.
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