Antecedentes
La covid-19 es una enfermedad infecciosa causada por el virus SARS-CoV-2 que se propaga fácilmente entre personas de manera similar al resfriado común o a la gripe. La mayoría de personas con covid-19 presenta enfermedad respiratoria leve a moderada y es posible que algunas no presenten síntomas (infección asintomática). Otras experimentan síntomas graves y precisan de un tratamiento especializado y cuidados intensivos.
En respuesta a la infección por covid-19, el sistema inmunitario crea unas proteínas llamadas anticuerpos que pueden atacar al virus mientras circula por la sangre. Las personas que vacunadas contra el covid-19 también producen estos anticuerpos contra el virus. Existen pruebas para detectar los anticuerpos en la sangre de las personas, lo cual podría indicar que tienen covid-19 en ese momento o que lo han tenido anteriormente, o podría indicar que han sido vacunadas (aunque esta revisión no se centró en este grupo).
¿Por qué es importante la exactitud de las pruebas?
Las pruebas exactas permiten identificar a las personas que deben aislarse para prevenir la propagación de la infección o que podrían necesitar un tratamiento. Si una prueba diagnóstica no detecta la infección de covid-19 cuando está presente (un resultado falso negativo) se podría retrasar el tratamiento y se corre el riesgo de que la infección se siga propagando a otras personas. El diagnóstico incorrecto de la covid-19 cuando no está presente (un resultado falso positivo) podría dar lugar a pruebas, tratamiento y aislamiento innecesarios de la persona y de los contactos cercanos. La identificación precisa de las personas que han tenido covid-19 anteriormente es importante para medir la propagación de la enfermedad y evaluar el éxito de las intervenciones de salud pública.
Para determinar la precisión de una prueba de anticuerpos en la identificación de la covid-19, los resultados de la prueba se comparan en personas que se sabe que tienen (o han tenido) covid-19 y en personas que se sabe que no tienen (o no han tenido) covid-19. El criterio utilizado para determinar si se sabe o no que una persona tiene covid-19 se denomina "prueba de referencia". Muchos estudios utilizan una prueba denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) como prueba de referencia, con muestras tomadas de la nariz y la garganta. Se pueden utilizar otras pruebas, como la medición de síntomas como la tos o la temperatura alta, o pruebas de diagnóstico por imagen como las radiografías de tórax. Las personas de quienes se sabe que no tienen covid-19 a veces se identifican a partir de muestras de sangre almacenadas, tomadas antes de que existiera la enfermedad, o de pacientes con síntomas cuyas causantes se ha confirmado que son otras enfermedades.
¿Qué estudió la revisión?
Se quería averiguar si las pruebas de anticuerpos:
- pueden diagnosticar la infección en personas con o sin síntomas de covid-19, y
- se pueden usar para averiguar si alguien ya ha tenido covid-19.
Los estudios que se incluyen en la revisión analizaron tres tipos de anticuerpos. Lo más habitual es que las pruebas de anticuerpos midan dos tipos conocidos como IgG e IgM, pero algunas pruebas solo miden un único tipo de anticuerpo o diferentes combinaciones de los tres tipos de anticuerpos (IgA, IgG, IgM).
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que midieran la exactitud diagnóstica de las pruebas de anticuerpos para detectar la infección actual o pasada por covid-19 y los compararan con los criterios de la prueba de referencia. Dado que hay muchas pruebas de anticuerpos disponibles, se incluyeron estudios que evaluaran cualquier prueba de anticuerpos en comparación con cualquier prueba de referencia. Las personas podían someterse a la prueba en el hospital o en la comunidad. Las personas analizadas podían tener o no infección por covid-19 confirmada, o podían tener sospecha de covid-19.
Características de los estudios
Se encontraron 178 estudios relevantes. Los estudios se realizaron en Europa (94), Asia (45), Norteamérica (35), Australia (2) y Sudamérica (2).
En 78 estudios se incluyó a personas que estaban en el hospital con sospecha o infección confirmada por covid-19 y en 14 estudios se incluyó a personas en entornos comunitarios. Varios estudios incluyeron a personas de varios contextos (35) o no informaron de dónde se reclutaron los participantes (39).
En 141 estudios se incluyeron casos de infección reciente (principalmente de la semana 1 a la 3 después del inicio de los síntomas), y en muchos también incluyeron a personas analizadas más tarde (a partir del día 21 después de la infección) (117).
Resultados principales
En los participantes con covid-19 y analizados una semana después de la aparición de los síntomas, las pruebas de anticuerpos detectaron solo entre el 27% y el 41% de las infecciones. En la segunda semana después de los primeros síntomas, se detectaron entre el 64% y el 79% de las infecciones, y entre el 78% y el 88% en la tercera semana. Las pruebas que detectaban específicamente los anticuerpos IgG o IgM fueron las más precisas y, al analizar a las personas a partir de los 21 días después de los primeros síntomas, detectaron al 93% de las personas con covid-19. Las pruebas dieron resultados falsos positivos en el 1% de quienes no tenían covid-19.
A continuación se ilustran los resultados de dos escenarios diferentes.
Si se realizaran las pruebas de anticuerpos IgG o IgM a 1000 personas durante la tercera semana después del inicio de los síntomas y solo 20 (2%) de ellas tuviera realmente covid-19:
• 26 personas darían positivo. De estas, 8 (31%) no tendrían covid-19 (resultado falso positivo).
• 974 personas darían negativo. De estas, 2 (0,2%) tendrían realmente covid-19 (resultado falso negativo).
Si 1000 personas sin síntomas de covid-19 se sometieran a pruebas de anticuerpos IgG y 500 (50%) de ellas hubieran tenido una infección por covid-19 más de 21 días antes:
• 455 personas darían positivo. De estas, 6 (1%) no habrían estado infectadas (resultado falso positivo).
• 545 personas darían negativo. De estas, 51 personas (9%) habrían tenido realmente una infección por covid-19 anterior (resultado falso negativo).
¿En qué medida son fiables los resultados de los estudios de esta revisión?
Se tiene poca confianza en la evidencia por varias razones. El número de muestras aportado por los estudios para cada semana posterior a la aparición de los síntomas fue a menudo bajo, y a veces hubo problemas con la forma en que se realizaron los estudios. Los participantes incluidos en los estudios solían ser pacientes hospitalizados que tenían más probabilidades de haber presentado síntomas graves de covid-19. La exactitud de las pruebas de anticuerpos para detectar la covid-19 en estos pacientes podría ser diferente de la exactitud de las pruebas en personas con síntomas leves o moderados. No es posible determinar en qué medida diferirían los resultados de las pruebas en otras poblaciones.
¿Para quiénes son relevantes los resultados de esta revisión?
Un alto porcentaje de los participantes estaban ingresados en el hospital con covid-19, por lo que era probable que tuvieran una enfermedad más grave que las personas con covid-19 que no fueron hospitalizadas. Solo un pequeño número de estudios evaluó estas pruebas en personas sin síntomas. Por lo tanto, los resultados de la revisión podrían ser más aplicables a las personas con enfermedad grave que a las personas con síntomas leves.
Con frecuencia, los estudios no informaron de si los participantes tenían síntomas en el momento en que se tomaron las muestras para las pruebas, lo que dificulta la separación completa de los resultados de las pruebas para la infección en fase temprana en comparación con las infecciones en fase tardía.
Los estudios de la revisión evaluaron varios métodos de prueba en una población mundial, por lo que es probable que los resultados de las pruebas sean similares en la mayoría de las zonas del mundo.
¿Cuáles son las implicaciones de esta revisión?
La revisión muestra que las pruebas de anticuerpos podrían desempeñar un papel útil para detectar si alguien ha tenido covid-19, pero el momento en que se realicen las pruebas es importante. Algunas pruebas de anticuerpos podrían ayudar a confirmar la infección por covid-19 en personas con síntomas durante más de dos semanas pero que no han podido confirmar su infección mediante otros métodos. Esto es especialmente útil si están experimentando síntomas potencialmente graves que podrían deberse a la covid-19, ya que podrían requerir un tratamiento específico. Las pruebas de anticuerpos también podrían ser útiles para determinar cuántas personas han tenido una infección previa por covid-19. No fue posible tener certeza de la eficacia de las pruebas en el caso de personas con una enfermedad más leve o sin síntomas, ni para detectar los anticuerpos resultantes de la vacunación.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Esta revisión actualiza una revisión anterior. La evidencia está actualizada hasta septiembre de 2020.
Algunas pruebas de anticuerpos podrían ser una herramienta diagnóstica útil para aquellos en los que las pruebas moleculares o basadas en antígenos no hayan detectado el virus del SARS-CoV-2, incluso en aquellos con síntomas persistentes de infección aguda (a partir de la tercera semana) o en aquellos que presenten secuelas post-agudas de covid-19. Sin embargo, las pruebas de anticuerpos tienen una probabilidad cada vez mayor de detectar una respuesta inmunitaria a la infección a medida que avanza el tiempo desde el inicio de la misma y han mostrado un rendimiento suficiente para la detección de una infección anterior con fines seroepidemiológicos. Se desconoce la aplicabilidad de los resultados para la detección de anticuerpos inducidos por la vacunación.
Las dificultades diagnósticas asociadas a la pandemia de covid-19 dieron lugar al rápido desarrollo de métodos de realización de pruebas diagnósticas para detectar la infección por SARS-CoV-2. Las pruebas serológicas para detectar la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 permiten identificar una infección pasada y podrían detectar casos de infección por el SARS-CoV-2 no detectados por pruebas diagnósticas anteriores. Conocer la exactitud diagnóstica de las pruebas serológicas para la infección por el SARS-CoV-2 podría permitir el desarrollo de vías de diagnóstico y tratamiento eficaces, fundamentar las decisiones de gestión de salud pública y comprender la epidemiología del SARS-CoV-2.
Evaluar la exactitud de las pruebas de anticuerpos, en primer lugar, para determinar si una persona que acude en la comunidad, o en la atención primaria o secundaria, tiene una infección actual por el SARS-CoV-2 según el tiempo transcurrido desde el inicio de la infección. En segundo lugar, para determinar si una persona ha estado infectada previamente por el SARS-CoV-2. Las fuentes de heterogeneidad investigadas fueron: el momento de realizar la prueba, el método de la prueba, el antígeno del SARS-CoV-2 utilizado, la marca de la prueba y la prueba de referencia para los casos que no son SARS-CoV-2.
El 30 de septiembre de 2020 se realizaron búsquedas en la base de datos de evidencia viva COVID-19 Open Access Project de la Universidad de Berna (que incluye actualizaciones diarias de PubMed y Embase y prepublicaciones de medRxiv y bioRxiv). Se incluyeron publicaciones adicionales del Evidence for Policy and Practice Information and Co-ordinating Centre (EPPI-Centre) “COVID-19: Living map of the evidence” y el instituto noruego de salud pública (Norwegian Institute of Public Health) “NIPH systematic and living map on COVID-19 evidence”. No se aplicaron restricciones de idioma.
Se incluyeron estudios de exactitud de pruebas con cualquier diseño que evaluaran pruebas serológicas producidas comercialmente, dirigidas a la IgG, IgM, IgA solas o combinadas. Los estudios debían haber proporcionado datos para la sensibilidad, que podría asignarse a un período de tiempo predefinido después del inicio de los síntomas, o después de un resultado positivo de una prueba RT-PCR. Se excluyeron los estudios pequeños con menos de 25 casos de infección por SARS-CoV-2. Se incluyó cualquier prueba de referencia para definir la presencia o ausencia del SARS-CoV-2 (incluidas las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR], los criterios de diagnóstico clínico y las muestras prepandémicas).
Se utilizaron procedimientos estándares de cribado con tres autores de la revisión. Dos personas realizaron de forma independiente la evaluación de la calidad (mediante la herramienta QUADAS-2) y extrajeron los resultados numéricos del estudio. Un autor de la revisión extrajo otras características de los estudios y un segundo las verificó. Se presentan la sensibilidad y la especificidad con intervalos de confianza (IC) del 95% para cada prueba y, para el metanálisis, se ajustaron modelos univariantes de regresión logística de efectos aleatorios para la sensibilidad por periodo de tiempo elegible y para la especificidad por grupo de pruebas de referencia. La heterogeneidad se investigó incluyendo variables indicadoras en los modelos de regresión logística de efectos aleatorios. Se tabularon los resultados por fabricante de la prueba y se resumieron los resultados de las pruebas que se evaluaron en al menos 200 muestras y que cumplían una modificación de los criterios de realización de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency; MHRA).
Se incluyeron 178 estudios independientes (descritos en 177 informes de estudios, 45 como prepublicaciones) que proporcionaron 527 evaluaciones de pruebas. Los estudios incluyeron 64.688 muestras, con 25.724 de personas con infección confirmada por SARS-CoV-2. La mayoría comparó la exactitud de dos o más pruebas (102/178, 57%). Los participantes con infección confirmada por SARS-CoV-2 fueron en su mayoría pacientes hospitalizados (78/178, 44%), y las muestras prepandémicas se utilizaron en el 45% (81/178) para calcular la especificidad. Más de dos tercios de los estudios reclutaron a los participantes basándose en el estado de infección por SARS-CoV-2 (123/178, 69%). Todos los estudios se realizaron antes de la introducción de las vacunas contra el SARS-CoV-2 y presentan datos de respuestas de anticuerpos adquiridas de forma natural. El 79% (141/178) de los estudios informaron de la sensibilidad a la semana del inicio de los síntomas y el 66% (117/178) de la infección en la fase de convalecencia. Los estudios evaluaron enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA por sus siglas en inglés) (165/527; 31%), análisis de quimioluminiscencia (CLIA por sus siglas en inglés) (167/527; 32%) o pruebas de flujo lateral (PFL) (188/527; 36%).
El riesgo de sesgo fue alto debido a la selección de los participantes (172; 97%); la aplicación e interpretación de la prueba índice (35; 20%); la limitación de la prueba de referencia (38; 21%) y problemas relacionados con el flujo y tiempos de participantes (148; 82%). Se consideró que había muchas dudas sobre la aplicabilidad de la evidencia relacionada con los participantes en 170 (96%) estudios, y sobre la aplicabilidad de la prueba de referencia en 162 (91%) estudios.
Las sensibilidades medias en el caso de la infección actual por SARS-CoV-2 aumentaron a la semana del inicio para todos los anticuerpos de interés. La sensibilidad media para la combinación de IgG o IgM fue del 41,1% a la semana (IC del 95%: 38,1 a 44,2; 103 evaluaciones; 3881 muestras, 1593 casos), del 74,9% a la segunda semana (IC del 95%: 72,4 a 77,3; 96 evaluaciones, 3948 muestras, 2904 casos) y del 88,0% a la tercera semana tras el inicio de los síntomas (IC del 95%: 86,3 a 89,5; 103 evaluaciones, 2929 muestras, 2571 casos). La sensibilidad media durante la fase de convalecencia de la infección (hasta un máximo de 100 días desde el inicio de los síntomas, si se informó) fue del 89,8% para la IgG (IC del 95%: 88,5 a 90,9; 253 evaluaciones, 16.846 muestras, 14.183 casos), del 92,9% para la IgG o la IgM combinadas (IC del 95%: 91,0 a 94,4; 108 evaluaciones, 3571 muestras, 3206 casos) y del 94,3% para los anticuerpos totales (IC del 95%: 92,8 a 95,5; 58 evaluaciones, 7063 muestras, 6652 casos). Las sensibilidades medias para la IgM sola siguieron un patrón similar, pero la exactitud de la prueba fue menor en todas las franjas temporales.
Las especificidades medias fueron sistemáticamente elevadas y precisas, en particular en el caso de las muestras prepandémicas, que proporcionan las estimaciones menos sesgadas de la especificidad (y van del 98,6% para la IgM al 99,8% para los anticuerpos totales).
Los análisis de subgrupos indicaron pequeñas diferencias en la sensibilidad y la especificidad según la tecnología de la prueba. Sin embargo, la heterogeneidad de los resultados de los estudios, el momento de la toma de muestras y el menor número de muestras en algunos grupos dificultaron las comparaciones. Para la IgG, los CLIA fueron los más sensibles (infección en fase de convalecencia) y específicos (muestras prepandémicas) en comparación con los ELISA y las PFL (P < 0,001 para las diferencias entre los métodos de prueba). El antígeno o los antígenos utilizados (ya fuera de la proteína de la espícula o de la nucleocápside) parecieron tener algún efecto sobre la sensibilidad media en las primeras semanas después del inicio, pero no hubo evidencia clara de un efecto durante la fase de convalecencia de la infección.
Las investigaciones sobre el rendimiento de las pruebas por marca mostraron una considerable variación en la sensibilidad entre las pruebas, y en los resultados entre los estudios que evaluaron una misma prueba. En el caso de las pruebas evaluadas en al menos 200 muestras, el límite inferior del IC del 95% para la sensibilidad fue del 90% o más solo para un pequeño número de pruebas (IgG, n = 5; IgG o IgM, n = 1; anticuerpos totales, n = 4). Hubo más marcas que cumplieron los criterios mínimos de la MHRA de una especificidad del 98% o superior (IgG, n = 16; IgG o IgM, n = 5; anticuerpos totales, n = 7). Siete pruebas cumplieron los criterios especificados tanto de sensibilidad como de especificidad.
En un entorno de baja prevalencia (2%) en el que las pruebas de anticuerpos se utilizan para diagnosticar la covid-19 en personas con síntomas, pero con un resultado negativo a la PCR, se anticiparía que 1 (1 a 2) caso no se detectaría y 8 (5 a 15) serían falsos positivos en 1000 personas que se sometieran a pruebas de IgG o IgM en la tercera semana después del inicio de la infección por SARS-CoV-2.
En una encuesta de seroprevalencia, en la que la prevalencia de la infección anterior es del 50%, se podría anticipar que 51 (46 a 58) casos no se detectarían y 6 (5 a 7) serían falsos positivos en 1000 personas que se sometieran a pruebas de IgG durante la fase de convalecencia (21 a 100 días después de la aparición de los síntomas o después de una PCR positiva) de la infección por el SARS-CoV-2.
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