¿Cuáles son los efectos beneficiosos y perjudiciales de la genoterapia (tratamiento) (sustituir genes anómalos o defectuosos con genes normales) para tratar a personas con carcinoma hepatocelular operable (resecable) o imposible de extirpar quirúrgicamente (inoperable, no resecable)?
Mensajes clave
— Se encontraron seis ensayos pequeños. En general hubo problemas con el diseño de los ensayos, cifras bajas de ensayos y participantes, y variabilidad de resultados. Los ensayos incluyeron 364 personas con cáncer primario de hígado (carcinoma hepatocelular) no resecable. No se encontraron ensayos con personas con carcinoma hepatocelular resecable.
— No se sabe si alguno de los tratamientos génicos evaluados solos o combinados con otro tratamiento podrían reducir, aumentar o apenas afectar a los desenlaces de esta revisión puesto que la evidencia fue muy poco clara en cinco ensayos y poco clara en uno.
— Para poder medir los efectos beneficiosos y perjudiciales de la genoterapia y establecer conclusiones fiables, se necesitan ensayos bien diseñados y bien informados que se centren en desenlaces importantes para las personas con carcinoma hepatocelular no resecable y para quienes toman las decisiones, como son la muerte, la calidad de vida y los costes.
¿Qué es la genoterapia?
La genoterapia es una técnica que sustituye los genes anómalos o defectuosos con genes normales.
¿Qué es el carcinoma hepatocelular?
El carcinoma hepatocelular es un tipo de cáncer primario de hígado frecuente en adultos (es decir, un cáncer que comienza en el hígado). Se da a menudo en personas con infección crónica (durante mucho tiempo) por virus de la hepatitis B o C.
¿Cómo se trata el carcinoma hepatocelular?
Existen muchas opciones terapéuticas, que incluyen la quimioterapia, la cirugía o el trasplante de hígado, para las personas con carcinoma hepatocelular.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quiso saber si la genoterapia fue mejor que cualquier otro tratamiento en personas con diagnóstico de carcinoma hepatocelular no resecable.
También se quiso averiguar si la genoterapia podía causar efectos no deseados, como la muerte, o mejorar la función hepática (la capacidad del hígado de filtrar la sangre y descomponer sustancias tóxicas). La función hepática se mide con análisis de sangre para diagnosticar y vigilar la enfermedad o el daño hepáticos.
¿Qué se hizo?
Se identificaron ensayos aleatorizados según los criterios predefinidos en el protocolo de la revisión. En un ensayo aleatorizado, los participantes del estudio se asignan al azar a dos o más grupos para averiguar qué tratamiento es mejor. Se resumieron los resultados y la confianza en la evidencia se evaluó en función de factores como la metodología y la calidad de los ensayos.
¿Qué se encontró?
Se encontraron seis ensayos con 364 participantes. Todos ellos tenían carcinoma hepatocelular avanzado no resecable. No se encontraron ensayos que evaluaran los efectos de la genoterapia en personas con carcinoma hepatocelular resecable. Los seis ensayos tenían problemas de diseño y realización. Los tratamientos fueron pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec por sus siglas en inglés), dosis simple y doble de timidina cinasa de adenovirus con ganciclovir (ADV-TK/GCV por sus siglas en inglés), adenovirus recombinante de p53 (gen clásico de supresión tumoral) (rAd-p53 por sus siglas en inglés) con hidroxicamptotecina (un medicamento anticanceroso), adenovirus recombinante humano de p53/5-fluorouracilo (rAd-p53/5-Fu por su siglas en inglés) y adenovirus con deleción E1B (dl1520). El ensayo más grande incluyó a 129 participantes y el más pequeño, a 10. Cuatro ensayos se realizaron en China, uno en Egipto y uno en varios países. Los ensayos duraron entre seis meses y cinco años. Estos ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas, autoridades sanitarias locales, fundaciones, investigadores o universidades donde trabajaban los investigadores. Los ensayos compararon la genoterapia con la atención habitual, el trasplante hepático, la quimioembolización transarterial (en la que la medicación anticancerosa se inyecta directamente en los vasos sanguíneos que se dirigen al tumor), o inyección percutánea de etanol (un tipo de alcohol) directamente en el tumor a través de la piel.
Solo había un estudio para cada comparación, lo que significa que no fue posible realizar metanálisis (es decir, combinar los datos de todos los estudios para obtener un resultado que permita llegar a una conclusión). Tampoco hubo datos sobre desenlaces clínicamente relevantes.
El Pexa-Vec comparado con la atención habitual podría no mostrar una diferencia en la mortalidad por cualquier causa a los 20 meses. La ADV-TK/GCV comparada con el trasplante hepático podría reducir la muerte por cualquier causa al cabo de los dos años. Sin embargo, el trasplante hepático solo comparado con la ADV-TK/GCV junto con trasplante hepático pareció tener menos efectos no deseados no graves (reacciones leves durante el tratamiento como fiebre, vómitos) que el tratamiento génico. Una dosis doble de ADV-TK/GCV comparada con el trasplante hepático podría reducir la muerte por cualquier causa al cabo de cinco años. Es posible que tanto rAd-p53/5-Fu como rAd-p53 no tengan ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad (empeoramiento del cáncer) en comparación con la quimioembolización transarterial y la hidroxicamptotecina. El adenovirus con deleción de E1B comparado con la inyección percutánea de etanol podría no tener ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad, los efectos no deseados ni la mejora de las pruebas de función hepática.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Al parecer los participantes eran conscientes del tratamiento recibido. Los ensayos tuvieron problemas con su metodología y los resultado tendían a exagerar o subestimar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la intervención. Los hallazgos se basan en un ensayo por tratamiento y pocos datos. La falta de ensayos y datos impide establecer conclusiones firmes.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta el 20 de enero de 2023.
La evidencia es muy incierta en lo que respecta a los efectos de la genoterapia sobre los desenlaces estudiados debido al alto riesgo de sesgo y a la imprecisión de los desenlaces. Los ensayos tuvieron poca potencia estadística y carecieron de datos sobre desenlaces clínicamente importantes. Solo hubo un ensayo por comparación y no se pudieron realizar metanálisis. Por lo tanto, no se sabe si la genoterapia podría reducir, aumentar o apenas tener efecto sobre la mortalidad por todas las causas o la supervivencia global, o los eventos adversos graves en adultos con carcinoma hepatocelular no resecable. Es necesario seguir investigando el impacto de la genoterapia en los eventos adversos. Falta evidencia sobre los efectos de la genoterapia en la calidad de vida relacionada con la salud.
El carcinoma hepatocelular es el tipo de cáncer hepático más frecuente, presente en entre un 70% y un 85% de las personas con cáncer hepático primario. La genoterapia, que utiliza genes para tratar o prevenir enfermedades, tiene potencial terapéutico, especialmente para los tumores. Se han publicado o están en curso ensayos sobre los efectos de la genoterapia en personas con carcinoma hepatocelular.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la genoterapia en personas con carcinoma hepatocelular, independientemente del sexo, la dosis administrada y el tipo de formulación.
Los ensayos clínicos aleatorizados se identificaron mediante búsquedas electrónicas en el Registro de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), en CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, Science Citation Index Expanded y en Conference Proceedings Citation Index–Science. Se realizaron búsquedas en cinco registros de ensayos clínicos en línea para identificar ensayos no publicados o en curso. Se verificaron las listas de referencias de los estudios identificados en busca de ensayos adicionales. La fecha de la última búsqueda fue el 20 de enero de 2023.
El objetivo fue incluir ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran cualquier tipo de genoterapia en personas con diagnóstico de carcinoma hepatocelular, independientemente del año, el idioma de publicación, el formato o los desenlaces informados.
Para preparar la revisión se siguió la metodología estándar de Cochrane y se utilizó Review Manager. Los desenlaces principales fueron la mortalidad por todas las causas/supervivencia global (en función de los datos proporcionados), los eventos adversos graves durante el tratamiento y la calidad de vida relacionada con la salud. Los desenlaces secundarios fueron la proporción de personas con progresión de la enfermedad, los eventos adversos considerados no graves y la proporción de personas sin mejoría en las pruebas de función hepática. El riesgo de sesgo de los ensayos incluidos se evaluó mediante RoB 2 y la certeza de la evidencia mediante el sistema GRADE. Los resultados de desenlaces de tiempo transcurrido hasta el evento se presentaron como cociente de riesgos instantáneos (CRI), los desenlaces dicotómicos, como razones de riesgos (RR) y los desenlaces continuos, como diferencias de medias (DM), con sus intervalos de confianza (IC) del 95%. Los análisis principales se basaron en datos por intención de tratar y de desenlaces en el seguimiento más largo.
Se incluyeron seis ensayos clínicos aleatorizados con 364 participantes. Los participantes tenían carcinoma hepatocelular no resecable (es decir, avanzado inoperable). No se encontraron ensayos que evaluaran los efectos de la genoterapia en personas con carcinoma hepatocelular operable. Cuatro ensayos se realizaron en China, uno en varios países (de Norteamérica, Asia y Europa) y uno en Egipto. El número de participantes de los seis ensayos varió entre 10 y 129 (mediana de 47), con una mediana de edad de 55,2 años, y la proporción media de hombres fue del 72,7%. La duración del seguimiento varió desde seis meses hasta cinco años. Puesto que los ensayos compararon distintos tipos de genoterapia y tenían diferentes controles, no fue posible realizar metanálisis. Cinco de los seis ensayos administraron cointervenciones tanto a los grupos de control como los experimentales. Todos los ensayos evaluaron uno o más desenlaces de interés para esta revisión. La certeza de la evidencia fue muy baja en cinco de las seis comparaciones y baja en la comparación de genoterapia de doble dosis. A continuación se presentan los resultados solo de los desenlaces principales.
Pexastimogén devacirepvec (Pexa-Vec) junto con el mejor tratamiento médico de apoyo versus el mejor tratamiento médico de apoyo solo
Existe incertidumbre sobre si podría haber poca o ninguna diferencia entre el efecto de Pexa-Vec junto con el mejor tratamiento de apoyo en comparación con el mejor tratamiento de apoyo solo sobre la supervivencia global (CRI 1,19; IC del 95%: 0,78 a 1,82; un ensayo [observación censurada a los 20 meses de seguimiento], 129 participantes; evidencia de certeza muy baja) y los eventos adversos graves (RR 1,42; IC del 95%: 0,60 a 3,33; un ensayo a los 20 meses del tratamiento, 129 participantes; evidencia de certeza muy baja). Sobre la calidad de vida el ensayo informó de forma narrativa que «la evaluación de la calidad de vida y el tiempo hasta la progresión sintomática se vio dificultada por la elevada tasa de abandono de los pacientes».
Timidina cinasa de adenovirus con ganciclovir (ADV-TK/GCV por sus siglas en inglés) junto con trasplante hepático versus trasplante hepático solo
Existe incertidumbre sobre si la ADV-TK/GCV junto con el trasplante hepático podría beneficiar la mortalidad por todas las causas a los dos años de seguimiento (RR 0,39; IC del 95%: 0,20 a 0,76; un ensayo, 45 participantes; evidencia de certeza muy baja). El ensayo no informó sobre los eventos adversos graves, más allá de la mortalidad o la calidad de vida.
Doble dosis de ADV-TK/GCV junto con trasplante hepático versus trasplante hepático solo
Existe incertidumbre sobre si una doble dosis de ADV-TK/GCV junto con el trasplante hepático versus el trasplante hepático podría beneficiar la mortalidad por todas las causas a los cinco años de seguimiento (RR 0,40; IC del 95%: 0,22 a 0,73; un ensayo, 86 participantes; evidencia de certeza baja). El ensayo no informó sobre los eventos adversos graves, más allá de la mortalidad o la calidad de vida.
Adenovirus recombinante de p53 con hidroxicamptotecina (rAd-p53/HCT por sus siglas en inglés) versus hidroxicamptotecina sola
Existe incertidumbre sobre si podría haber poca o ninguna diferencia entre el efecto del rAd-p53/HCT versus hidroxicamptotecina sola en la supervivencia global a los 12 meses de seguimiento (RR 3,06; IC del 95%: 0,16 a 60,47; un ensayo, 48 participantes; evidencia de certeza muy baja). El ensayo no informó sobre los eventos adversos graves ni la calidad de vida.
rAd-p53/5-Fu (5-fluorouracilo) junto con quimioembolización transarterial versus quimioembolización transarterial sola
El ensayo incluyó 46 participantes. No hubo datos suficientes para evaluar la supervivencia global. El ensayo no informó sobre los eventos adversos graves ni la calidad de vida.
Adenovirus con deleción E1B (dl1520) versus inyección percutánea de etanol
El ensayo incluyó 10 participantes. No proporcionó datos de supervivencia global, los eventos adversos graves ni la calidad de vida relacionada con la salud.
Un ensayo no proporcionó información sobre el patrocinio; un ensayo recibió una subvención, un ensayo declaró ayuda de la fundación Pedersen y tres ensayos recibieron financiación de la industria farmacéutica.
Se encontraron cinco ensayos clínicos aleatorizados en curso.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.