Mensajes clave
- En comparación con ningún tratamiento o un medicamento placebo (inactivo), las metilxantinas probablemente provocan menos episodios de apnea (pausas en la respiración), probablemente reducen la necesidad de respiradores y reducen las lesiones pulmonares en los recién nacidos prematuros.
- Es probable que las metilxantinas apenas alteren el riesgo de que los recién nacidos prematuros mueran antes de abandonar el hospital.
Hubo escasa evidencia sobre los efectos secundarios de las metilxantinas.
- Se necesitan más estudios de investigación sobre los efectos a largo plazo de estos medicamentos.
¿Qué es la apnea del prematuro?
La apnea del prematuro se produce cuando
los bebés nacidos demasiado pronto (prematuros) dejan de respirar durante al menos 20 segundos mientras duermen. Más de la mitad de los recién nacidos prematuros presentan apnea.
Los episodios de apnea pueden provocar una disminución de la frecuencia cardiaca y del oxígeno en sangre, lo que hace necesario el uso de un respirador artificial (ventilación mecánica). Los recién nacidos prematuros, sobre todo los que nacen antes de las 28 semanas de gestación, tienen más riesgo de morir o presentar enfermedades pulmonares, discapacidad intelectual, ceguera o sordera que los bebés que nacen en la fecha prevista o cerca de ella.
¿Cómo se trata la apnea en los recién nacidos prematuros?
Suele tratarse con metilxantinas, sustancias presentes en el té, el café y el chocolate. Tres tipos de metilxantinas son la cafeína, la aminofilina y la teofilina. Actúan como estimulantes suaves para acelerar los sistemas del organismo y facilitar la respiración. Los médicos administran metilxantinas a los bebés por 3 razones principales: (1) prevenir los episodios de apnea; (2) tratar/reducir los episodios de apnea y evitar así la necesidad de ventilación mecánica; y (3) aumentar la probabilidad de que los bebés que están conectados a respiradores artificiales puedan ser desconectados de ellos (extubación) y respirar por sí mismos. En todos los casos, el objetivo es minimizar las posibilidades de que los bebés desarrollen los problemas descritos anteriormente.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quería averiguar si la administración de metilxantinas a los recién nacidos prematuros por alguna de las razones descritas anteriormente reduce los episodios de apnea y el riesgo de muerte y mejora el desarrollo a largo plazo de estos niños.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que administraran metilxantinas a recién nacidos prematuros en riesgo de apnea del prematuro o con apnea del prematuro. Se compararon y resumieron los resultados de los estudios y la confianza en la evidencia se evaluó sobre la base de factores como los métodos y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 18 estudios en los que participaron 2705 recién nacidos prematuros con apnea o en riesgo de padecerla. El estudio de mayor tamaño y duración incluyó a 2006 recién nacidos de nueve países a lo largo de cinco años, e informó sobre los desenlaces de algunos de los niños hasta la adolescencia. Los 17 estudios restantes eran mucho más pequeños, con entre 18 y 86 recién nacidos; estos estudios se realizaron en EE. UU. (seis estudios), Reino Unido (tres estudios), Canadá, Irán (dos estudios en cada país), Australia, Francia, España y Suiza (un estudio en cada país). La mayoría de estos estudios se centraron en los desenlaces inmediatos y a corto plazo y no analizaron el desarrollo a largo plazo de los bebés. De los 18 estudios, 14 se realizaron en las décadas de 1980 y 1990.
El uso de metilxantinas en los estudios varió: seis estudios exploraron la prevención de la apnea; cinco estudios exploraron el tratamiento de la apnea; seis estudios investigaron la metilxantina para la desconexión de los respiradores (extubación); y un estudio (el más grande) investigó la metilxantina administrada por las tres razones.
Resultados principales
En comparación con no administrar ningún tratamiento o un medicamento placebo (inactivo), administrar metilxantinas a los recién nacidos prematuros por cualquier motivo:
- probablemente provoca una reducción del riesgo de episodios de apnea;
- probablemente aumenta el número de bebés que presentan menos episodios de apnea al cabo de dos a siete días;
- probablemente reduce la necesidad de respiradores una vez iniciado el tratamiento;
- reduce la displasia broncopulmonar, una forma de lesión pulmonar.
El único estudio a gran escala demostró que administrar metilxantinas (en concreto, cafeína) mejora el desarrollo de los niños entre los 18 y los 24 meses de vida.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La confianza en la evidencia varía. El estudio a gran escala utilizó métodos sólidos: asignó al azar a los bebés a los grupos de tratamiento y lo ocultó a los investigadores que recogían la información sobre los desenlaces, lo que significa que no conocían la asignación de los bebés a los grupos. Estos métodos suelen producir evidencia de calidad alta. Este estudio imperó en la revisión y proporcionó la única evidencia sobre el desarrollo cerebral de los bebés en la infancia. Los métodos de los demás estudios eran de calidad variable. Muchos de ellos no ocultaron la asignación a los investigadores y la mayoría informó sobre desenlaces que no son fundamentales para el desarrollo a largo plazo de los bebés. Sin embargo, no se tenían motivos para creer que estos estudios ocultaran información erróneamente o informaran solo los resultados favorables, a pesar de no informar sobre desenlaces a más largo plazo, como la muerte.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta noviembre de 2022.
La cafeína probablemente reduce el riesgo de muerte, de discapacidad grave del neurodesarrollo entre los 18 y los 24 meses, y del desenlace compuesto MDGN entre los 18 y los 24 meses. La administración de cualquier metilxantina a neonatos prematuros para cualquier indicación probablemente da lugar a una reducción del riesgo de cualquier episodio apneico, el fracaso de reducción de la apnea después de dos a siete días, la parálisis cerebral, el retraso del desarrollo, y podría reducir la necesidad de ventilación con presión positiva después de la instauración del tratamiento. La metilxantina utilizada para cualquier indicación reduce la enfermedad pulmonar crónica (definida como el uso de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edad posmenstrual).
Los neonatos muy prematuros suelen necesitar asistencia respiratoria y, por tanto, están expuestos a un mayor riesgo de enfermedad pulmonar crónica y posterior discapacidad del neurodesarrollo. Aunque las metilxantinas se utilizan ampliamente para prevenir y tratar la apnea asociada a la prematuridad y para facilitar la extubación, existe incertidumbre sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales de los distintos tipos de metilxantinas.
Evaluar los efectos de las metilxantinas sobre la incidencia de apnea, muerte, discapacidad del neurodesarrollo y otros desenlaces a largo plazo en neonatos prematuros (1) con riesgo de apnea o con apnea, o (2) sometidos a extubación.
Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, otras dos bases de datos y tres registros de ensayos (noviembre de 2022).
Se incluyeron los ensayos aleatorizados en recién nacidos prematuros, en los que las metilxantinas (aminofilina, cafeína o teofilina) se compararon con placebo o ningún tratamiento para cualquier indicación (es decir, prevención de la apnea, tratamiento de la apnea o prevención de la reintubación).
Se utilizaron los métodos estándar de Cochrane, incluido el uso del método GRADE para evaluar la certeza de la evidencia.
Se incluyeron 18 estudios (2705 neonatos), que evaluaron el uso de metilxantinas en neonatos prematuros para: cualquier indicación (un estudio); prevención de la apnea (seis estudios); tratamiento de la apnea (cinco estudios); y para prevenir la reintubación (seis estudios).
Muerte o discapacidad grave del neurodesarrollo (MDGN) entre los 18 y los 24 meses. Solo el estudio Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) (en el que participaron 2006 neonatos) informó sobre este desenlace. En general, la cafeína probablemente redujo el riesgo de MDGN en los neonatos prematuros tratados con cafeína para cualquier indicación (razón de riesgos [RR] 0,87; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 0,97; diferencia de riesgos [DR] -0,06; IC del 95%: -0,10 a -0,02; número necesario a tratar para un desenlace beneficioso adicional [NNTB] 16; IC del 95%: 10 a 50; un estudio, 1869 neonatos; evidencia de certeza moderada). Ningún otro ensayo informó sobre el desenlace MDGN.
Los resultados del ensayo CAP relativos a la MDGN a los 18 a 24 meses son menos precisos cuando se analizan en función de la indicación de tratamiento. Es probable que la cafeína provoque poca o ninguna diferencia en la MDGN en los neonatos tratados para la prevención de la apnea (RR 1,00; IC del 95%: 0,80 a 1,24; DR -0,00; IC del 95%: -0,10 a 0,09; un estudio, 423 neonatos; evidencia de certeza moderada) y que provoque una ligera reducción de la MDGN en los neonatos tratados para la apnea del prematuro (RR 0,85; IC del 95%: 0,71 a 1,01; DR -0,06; IC del 95%: -0,13 a 0,00; NNTB 16; IC del 95%: 7 a > 1000; un estudio, 767 neonatos; evidencia de certeza moderada) o para prevenir la reintubación (RR 0,85; IC del 95%: 0,73 a 0,99; DR -0,08; IC del 95%: -0,15 a -0,00; NNTB 12; IC del 95%: 6 a >1000; un estudio, 676 neonatos; evidencia de certeza moderada).
Muerte. En el análisis global de cualquier tratamiento con metilxantina para cualquier indicación, la metilxantina utilizada para cualquier indicación probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la muerte al alta hospitalaria (RR 0,99; IC del 95%: 0,71 a 1,37; I 2 = 0%; DR -0,00; IC del 95%: -0,02 a 0,02; I 2 = 5%; siete estudios, 2289 neonatos; evidencia de certeza moderada).
Discapacidad grave del neurodesarrollo entre los 18 y los 24 meses. En el ensayo CAP, la cafeína probablemente redujo el riesgo de discapacidad grave del neurodesarrollo entre los 18 y los 24 meses (RR 0,85; IC del 95%: 0,76 a 0,96; DR -0,06; IC del 95%: -0,10 a -0,02; NNTB 16; IC del 95%: 10 a 50; un estudio, 1869 neonatos; evidencia de certeza moderada), que incluye una reducción del riesgo de parálisis cerebral o discapacidad motora gruesa (RR 0,60; IC del 95%: 0,41 a 0,88; DR -0,03; IC del 95%: -0,05 a -0,01; NNTB 33; IC del 95%: 20 a 100; un estudio, 1810 neonatos; evidencia de certeza moderada) y una reducción marginal del riesgo de retraso del desarrollo (RR 0,88; IC del 95%: 0,78 a 1,00; DR -0,05; IC del 95%: -0,09 a -0,00; NNTB 20; IC del 95%: 11 a > 1000; un estudio, 1725 neonatos; evidencia de certeza moderada).
Cualquier episodio de apnea, fracaso en la reducción de la apnea después de dos a siete días (< 50% de reducción de la apnea) (en neonatos tratados con apnea) y necesidad de ventilación con presión positiva después de la instauración del tratamiento. La metilxantina utilizada para cualquier indicación probablemente reduce la aparición de cualquier episodio de apnea (RR 0,31; IC del 95%: 0,18 a 0,52; I 2 = 47%; DR -0,38; IC del 95%: -0,51 a -0,25; I 2 = 49%; NNTB 3; IC del 95%: 2 a 4; cuatro estudios, 167 neonatos; evidencia de certeza moderada), el fracaso en la reducción de la apnea después de dos a siete días (RR 0,48; IC del 95%: 0,33 a 0,70; I 2 = 0%; DR -0,31; IC del 95%: -0,44 a -0,17; I 2 = 53%; NNTB 3; IC del 95%: 2 a 6; cuatro estudios, 174 neonatos; evidencia de certeza moderada), y podría reducir la recepción de ventilación con presión positiva después de la instauración del tratamiento (RR 0,61; IC del 95%: 0,39 a 0,96; I 2 = 0%; DR -0,06; IC del 95%: -0,11 a -0,01; I 2 = 49%; NNTB 16; IC del 95%: 9 a 100; nueve estudios, 373 neonatos; evidencia de certeza baja).
Enfermedad pulmonar crónica. La metilxantina utilizada para cualquier indicación reduce la enfermedad pulmonar crónica (definida como el uso de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edad posmenstrual) (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,85; I 2 = 0%; DR -0,10; IC del 95%: -0,14 a -0,06; I 2 = 18%; NNTB 10; IC del 95%: 7 a 16; cuatro estudios, 2142 neonatos; evidencia de certeza alta).
Fallo en la extubación o necesidad de reintubación en el transcurso de una semana después del inicio del tratamiento. La metilxantina utilizada para la prevención de la reintubación probablemente produce una gran reducción de la extubación fallida en comparación con ningún tratamiento (RR 0,48; IC del 95%: 0,32 a 0,71; I 2 = 0%; DR -0,27; IC del 95%: -0,39 a -0,15; I 2 = 69%; NNTB 4; IC del 95%: 2 a 6; seis estudios, 197 neonatos; evidencia de certeza moderada).
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.