Pregunta de la revisión
Entre los medicamentos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX-I) disponibles (indometacina, ibuprofeno, paracetamol), ¿cuál es el más seguro y efectivo para prevenir la muerte y los desenlaces desfavorables en los recién nacidos prematuros cuando se administra de forma profiláctica sin el conocimiento previo de la presencia de un conducto arterial persistente (CAP) en las primeras 72 horas después del nacimiento?
Antecedentes
El CAP es una complicación frecuente en los recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer. El CAP es un canal vascular abierto entre los pulmones y el corazón que se suele cerrar poco después del nacimiento. En los recién nacidos prematuros, el CAP con frecuencia permanece abierto y podría contribuir a complicaciones que ponen en peligro la vida. Los medicamentos COX-I, como la indometacina, el ibuprofeno y el paracetamol, pueden prevenir el CAP y los desenlaces desfavorables relacionados. Existe controversia sobre cuál de los tres medicamentos COX-I, si es que hay alguno, mejora los desenlaces clínicos en los recién nacidos prematuros.
Características de los estudios
Se buscaron en las bases de datos científicas los ensayos controlados aleatorizados (estudios clínicos en los que las personas se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento) en recién nacidos prematuros (nacidos con menos de 37 semanas de embarazo) o recién nacidos de bajo peso (que pesan menos de 2500 gramos) en los que se administraron medicamentos COX-I sin el conocimiento previo de la presencia de un CAP, dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento. Los estudios incluidos compararon la administración de indometacina o ibuprofeno o paracetamol frente a cada uno de ellos, placebo o ningún tratamiento.
Resultados clave
Esta revisión de 28 ensayos clínicos (3999 recién nacidos prematuros) encontró que la indometacina profiláctica probablemente produce una pequeña reducción de la hemorragia cerebral grave, una reducción moderada de la muerte y de la necesidad de cirugía del CAP, y podría producir un pequeño aumento de la enfermedad pulmonar crónica. La indometacina profiláctica probablemente produce diferencias triviales en la enterocolitis necrosante, la perforación gastrointestinal y la parálisis cerebral. El ibuprofeno profiláctico probablemente produce una pequeña reducción de las hemorragias cerebrales graves y una reducción moderada de la necesidad de cirugía del CAP. El ibuprofeno profiláctico podría dar lugar a una reducción moderada de la muerte y a diferencias triviales en la enfermedad pulmonar crónica y la enterocolitis necrosante. No esta clara la evidencia sobre el efecto del paracetamol en cualquiera de los desenlaces clínicamente relevantes. Actualmente hay dos ensayos en curso sobre el uso profiláctico del paracetamol.
Certeza de la evidencia
Según GRADE (un método para calificar la certeza de los ensayos que respaldan cada desenlace), la certeza de la evidencia varió de muy baja a alta, pero fue moderada para los desenlaces más importantes de hemorragia cerebral grave y muerte.
¿Cuál es el grado de actualización de la evidencia de esta búsqueda?
La búsqueda está actualizada hasta el 9 de diciembre de 2021.
La indometacina profiláctica probablemente da lugar a una pequeña reducción de la Hiv grave y a una reducción moderada de la mortalidad y del cierre quirúrgico del CAP (certeza moderada); podría dar lugar a un pequeño aumento de la EPC (certeza baja) y da lugar a diferencias triviales en la ECN (certeza alta), la perforación gastrointestinal (certeza moderada) y la parálisis cerebral (certeza baja). El ibuprofeno profiláctico probablemente da lugar a una pequeña reducción de la Hiv grave y a una reducción moderada del cierre quirúrgico del CAP (certeza moderada), podría dar lugar a una reducción moderada de la mortalidad (certeza baja) y a diferencias triviales en la EPC (certeza baja) y la ECN (certeza alta). No está clara la evidencia sobre el efecto del acetaminofén en cualquiera de los desenlaces clínicamente relevantes.
El conducto arterial persistente (CAP) se asocia con morbilidad y mortalidad significativas en los neonatos prematuros. Los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX-I) pueden prevenir las complicaciones relacionadas con el CAP. Existe controversia sobre qué fármaco COX-I es el más eficaz y tiene el mejor perfil de seguridad en los neonatos prematuros.
Comparar la efectividad y la seguridad de los fármacos COX-I profilácticos y de "ninguna profilaxis con COX-I" en neonatos prematuros con el uso de un metanálisis en red (MAR) bayesiano.
Las búsquedas en Cochrane CENTRAL a través de Wiley, en OVID MEDLINE y en Embase a través de Elsevier se realizaron el 9 de diciembre de 2021. Se realizaron búsquedas independientes en los registros de ensayos clínicos y en los resúmenes de congresos. Además se examinaron las listas de referencias de los ensayos incluidos y las revisiones sistemáticas relacionadas.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que comprendían neonatos prematuros o de bajo peso al nacer dentro de las primeras 72 horas desde el nacimiento sin un diagnóstico clínico o ecocardiográfico previo de CAP y que compararon la administración profiláctica de indometacina o ibuprofeno o acetaminofén versus cada uno de ellos, placebo o ningún tratamiento.
Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal). Se utilizó el método GRADE MAR para evaluar la certeza de la evidencia derivada del MAR para los siguientes desenlaces: hemorragia intraventricular (Hiv) grave, mortalidad, cierre quirúrgico o intervencionista del CAP, enterocolitis necrosante (ECN), perforación gastrointestinal, enfermedad pulmonar crónica (EPC) y parálisis cerebral (PC).
Se incluyeron 28 ECA (3999 neonatos prematuros). Diecinueve ECA (n = 2877) compararon indometacina profiláctica versus placebo/ningún tratamiento, siete ECA (n = 914) compararon ibuprofeno profiláctico versus placebo/ningún tratamiento y dos ECA (n = 208) compararon paracetamol profiláctico versus placebo/ningún tratamiento. Se consideró que nueve ECA presentaban un alto riesgo de sesgo en uno o más dominios. Se identificaron dos ensayos en curso sobre el paracetamol profiláctico.
El MAR bayesiano de efectos aleatorios demostró que la indometacina profiláctica probablemente daba lugar a una pequeña reducción de la Hiv grave (RR de red 0,66; intervalos de credibilidad [ICr] del 95%: 0,49 a 0,87; diferencia de riesgos absoluta [DRA] 43 menos [ICr del 95%: 65 menos a 16 menos] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 3; certeza moderada), una reducción moderada de la mortalidad (RR de red 0,85; ICr del 95%: 0,64 a 1,1; DRA 24 menos [ICr del 95%: 58 menos a 16 más] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 4; certeza moderada) y del cierre quirúrgico del CAP (RR de red 0,40; ICr del 95%: 0,14 a 0,66; DRA 52 menos [ICr del 95%: 75 menos a 30 menos] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 2; certeza moderada) en comparación con placebo. La indometacina profiláctica dio lugar a una diferencia trivial en la ECN (RR de red 0,76; ICr del 95%: 0,35 a 1,2; DRA 16 menos [ICr del 95%: 42 menos a 13 más] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 3; certeza alta), la perforación gastrointestinal (RR de red 0,92; ICr del 95%: 0,11 a 3,9; DRA 4 menos [ICr del 95%: 42 menos a 137 más] por cada 1000; mediana del rango 1; ICr del 95%: 1 a 3; certeza moderada) o la PC (RR de red 0,97; ICr del 95%: 0,44 a 2,1; DRA 3 menos [ICr del 95%: 62 menos a 121 más] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 3; certeza baja) y podría dar lugar a un pequeño aumento de la EPC (RR de red 1,10; ICr del 95%: 0,93 a 1,3; DRA 36 más [ICr del 95%: 25 menos a 108 más] por cada 1000; mediana del rango 3; ICr del 95%: 1 a 3; certeza baja).
El ibuprofeno profiláctico probablemente da lugar a una pequeña reducción de la Hiv grave (RR de red 0,69; ICr del 95%: 0,41 a 1,14; DRA 39 menos [ICr del 95%: de 75 menos a 18 más] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 4; certeza moderada) y una reducción moderada del cierre quirúrgico del CAP (RR de red 0,24; ICr del 95%: 0,06 a 0,64; DRA 66 menos [ICr del 95%: de 82 menos a 31 menos] por cada 1000; mediana del rango 1; ICr del 95%: 1 a 2; certeza moderada) en comparación con el placebo. El ibuprofeno profiláctico podría dar lugar a una reducción moderada de la mortalidad (RR de red 0,83; ICr del 95%: 0,57 a 1,2; DRA 27 menos [ICr del 95%: de 69 menos a 32 más] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 4; certeza baja) y da lugar a una diferencia trivial en la ECN (RR de red 0,73; ICr del 95%: 0,31 a 1,4; DRA 18 menos [ICr del 95%: de 45 menos a 26 más] por cada 1000; mediana del rango 1; ICr del 95%: 1 a 3; certeza alta), o la EPC (RR de red 1,00; ICr del 95%: 0,83 a 1,3; DRA 0 menos [ICr del 95%: de 61 menos a 108 más] por cada 1000; mediana del rango 2; ICr del 95%: 1 a 3; certeza baja). Es muy incierta la evidencia sobre el efecto del ibuprofeno en la perforación gastrointestinal (RR de red 2,6; ICr del 95%: 0,42 a 20,0; DRA 76 más [ICr del 95%: de 27 menos a 897 más] por cada 1000; mediana del rango 3; ICr del 95%: 1 a 3; certeza muy baja).
También es muy incierta la evidencia sobre el efecto del paracetamol profiláctico en la Hiv grave (RR de red 1,17; ICr del 95%: 0,04 a 55,2; DRA 22 más [ICr del 95%: de 122 menos a 1000 más] por cada 1000; mediana del rango 4; ICr del 95%: 1 a 4; certeza muy baja), la mortalidad (RR de red 0,49; ICr del 95%: 0,16 a 1,4; DRA 82 menos [ICr del 95%: de 135 menos a 64 más] por cada 1000; mediana del rango 1; ICr del 95%: 1 a 4; certeza muy baja), o la PC (RR de red 0,36; ICr del 95%: 0,01 a 6,3; DRA 70 menos [ICr del 95%: de 109 menos a 583 más] por cada 1000; mediana del rango 1; ICr del 95%: 1 a 3; certeza muy baja).
En resumen, según las estadísticas de clasificación, tanto la indometacina como el ibuprofeno fueron igualmente efectivos (mediana del rango 2, respectivamente) para reducir la Hiv grave y la mortalidad. El ibuprofeno (mediana del rango 1) fue más efectivo que la indometacina para reducir la ligadura quirúrgica del CAP (mediana del rango 2). Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los fármacos COX-I en los desenlaces relevantes.
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