Mensajes clave
- En personas con hemofilia A o B con o sin inhibidores, los tratamientos sin factores de la coagulación para prevenir las hemorragias redujeron las tasas anuales de hemorragias en todas las hemorragias, las hemorragias articulares y las hemorragias espontáneas en comparación con ninguna prevención de las hemorragias. Se produjo un aumento significativo del porcentaje de personas con cero hemorragias. También se informó de una mejoría del bienestar con los tratamientos sin factores de la coagulación. Ninguno de los estudios incluidos evaluó los desenlaces secundarios de la revisión sobre salud articular, función articular clínica ni los desenlaces económicos.
- En general, aumentaron los episodios no deseados, aunque los graves fueron similares entre la profilaxis sin factor coagulante y ninguna profilaxis.
- Se necesitan más estudios para establecer los efectos a largo plazo de cada uno de los tratamientos sin factores de la coagulación.
¿Cuáles son los tratamientos sin factores de la coagulación utilizados para prevenir las hemorragias en personas con hemofilia A o B?
Las hemorragias incontroladas y espontáneas son un problema importante en la hemofilia A y B. Las hemorragias se suelen prevenir y tratar con concentrados de factores de la coagulación. Los tratamientos sin factores de la coagulación, emicizumab, fitusirán, concizumab y marstacimab constituyen nuevas opciones en el tratamiento de la hemofilia.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quería averiguar si el uso de tratamientos sin factores de la coagulación para prevenir las hemorragias era mejor que los factores de la coagulación estándar, los agentes «bypass» («bypassing agents») o ninguna prevención de las hemorragias para mejorar la hemorragia y el bienestar.
También se quería averiguar si estos tratamientos se asociaban con algún episodio no deseado.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que utilizaran tratamientos sin factores de la coagulación para prevenir las hemorragias en comparación con factores de la coagulación, agentes bypass o ninguna prevención de las hemorragias en personas con hemofilia A o B.
Se compararon y resumieron los resultados de los estudios y la confianza en la evidencia se calificó sobre la base de factores como la metodología y los tamaños de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron seis estudios con un total de 397 varones con hemofilia, con edades comprendidas entre los 12 y los 75 años, la mayoría de los cuales (> 90%) presentaban una enfermedad grave. El estudio más grande incluyó a 120 personas y el más pequeño a 26.
Los estudios se realizaron en 38 países de todo el mundo. Tres estudios duraron seis meses; dos, nueve; y uno, ocho.
Cuatro ensayos se realizaron en personas con inhibidores y dos ensayos en personas sin inhibidores. Los inhibidores son anticuerpos que neutralizan los tratamientos con factores de la coagulación, haciéndolos ineficaces. Dos estudios examinaron cada uno los tratamientos sin factores de coagulación: emicizumab, fitusirán y concizumab. Todos los estudios estaban patrocinados por la industria y compararon tratamientos sin factores de la coagulación con ninguna prevención de las hemorragias. En uno de los estudios se compararon dos pautas del mismo tratamiento con ninguna prevención de las hemorragias.
Resultados principales
En comparación con ninguna prevención de las hemorragias, los tratamientos sin factores de la coagulación redujeron las tasas anuales de hemorragias de todas las hemorragias (hemorragias tratadas o no tratadas), las hemorragias tratadas y las hemorragias espontáneas (seis estudios en 397 personas), pero no las hemorragias de la articulación afectada (tres estudios en 192 personas), que son aquellas articulaciones dolorosas en las que se han producido hemorragias articulares repetidas. Los tratamientos sin factores de la coagulación aumentaron el porcentaje de personas con cero hemorragias (cinco estudios con 371 personas), mejoraron el bienestar (seis estudios con 358 personas) y aumentaron los episodios no deseados generales, pero no los episodios no deseados graves (seis estudios en 397 personas).
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Se tiene una confianza moderada en la evidencia; la confianza en la evidencia se redujo porque en todos los estudios las personas conocían el tratamiento que recibían (estudios abiertos), lo que podría haber afectado los resultados.
La confianza también disminuyó en el caso de los desenlaces de bienestar debido a que faltaron algunos datos de los desenlaces.
Ninguno de los estudios incluidos evaluó los desenlaces secundarios de la revisión sobre salud articular, función articular clínica ni los desenlaces económicos.
Se necesitan más estudios sobre el efecto de estos tratamientos en la prevención de las hemorragias articulares y de la articulación afectada, así como para establecer los efectos a largo plazo de cada uno de los tratamientos sin factores de la coagulación.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta agosto de 2023.
La evidencia proveniente de los ECA muestra que la profilaxis con tratamientos sin factores de la coagulación en comparación con el tratamiento a demanda podría reducir los eventos hemorrágicos, aumentar el porcentaje de individuos con cero hemorragias, aumentar la incidencia de eventos adversos no graves y mejorar la CdVRS. Las evaluaciones comparativas con otras posologías profilácticas, la evaluación de los desenlaces articulares a largo plazo y la evaluación de los desenlaces económicos mejorarán la toma de decisiones basada en la evidencia para el uso de estos tratamientos en la prevención de las hemorragias.
El tratamiento de la hemofilia congénita A y B consiste en un tratamiento de reemplazo profiláctica o a demanda con concentrados de factores de la coagulación. Todavía no se han revisado de forma sistemática los efectos de los nuevos tratamientos sin factores de la coagulación, como emicizumab, concizumab, marstacimab y fitusirán, en comparación con los tratamientos estándares existentes.
Evaluar los efectos (clínicos, económicos, notificados por los pacientes y los desenlaces adversos) de los tratamientos sin factores de la coagulación en la prevención de hemorragias y complicaciones relacionadas con las hemorragias en personas con hemofilia congénita A o B en comparación con la profilaxis con tratamientos con factores de la coagulación, agentes bypass («bypassing agents»), placebo o ninguna profilaxis.
Se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis quística y enfermedades genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), en bases de datos electrónicas, resúmenes de congresos y en las listas de referencias de artículos y revisiones pertinentes. La fecha de la última búsqueda fue el 16 de agosto de 2023.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron a personas con hemofilia congénita A o B con y sin inhibidores, que fueron tratadas con tratamientos coagulantes sin factores de la coagulación para prevenir hemorragias.
Dos autores revisaron de forma independiente los estudios para determinar su elegibilidad, evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos de los desenlaces principales (tasas de hemorragia, calidad de vida relacionada con la salud [CdVRS], eventos adversos) y los desenlaces secundarios (salud articular, puntuaciones de dolor y desenlaces económicos). Se evaluó la diferencia de medias (DM), la razón de riesgos (RR), el intervalo de confianza (IC) del 95% de las estimaciones del efecto, y se evaluó la certeza de la evidencia mediante el sistema GRADE.
Fueron elegibles para inclusión seis ECA (con 397 varones de 12 a 75 años) .
Profilaxis versus tratamiento a demanda en personas con inhibidores
Cuatro ensayos (189 participantes) compararon emicizumab, fitusirán y concizumab con el tratamiento a demanda en personas con inhibidores.
La profilaxis con emicizumab probablemente redujo las tasas anualizadas de hemorragias (TAH) de todas las hemorragias (DM -22,80; IC del 95%: -37,39 a -8,21), las hemorragias tratadas (DM -20,40; IC del 95%: -35,19 a -5,61) y las hemorragias espontáneas anualizadas (DM -15,50; IC del 95%: -24,06 a -6,94), pero no redujo significativamente las tasas anualizadas de hemorragia articular ni de hemorragia de la articulación afectada (un ensayo; 53 participantes; evidencia de certeza moderada).
Fue probable que el fitusirán también redujera las TAH de todas las hemorragias (DM -28,80; IC del 95%: -40,07 a -17,53), las hemorragias tratadas (DM -16,80; IC del 95%: -25,80 a -7,80), las hemorragias articulares (DM -12,50; IC del 95%: -19,91 a -5,09) y las hemorragias espontáneas (DM -14,80; IC del 95%: -24,90 a -4,71; un ensayo; 57 participantes; evidencia de certeza moderada). No se dispuso de evidencia sobre el efecto de la profilaxis de la hemorragia con fitusirán versus el tratamiento a demanda sobre las tasas anualizadas de hemorragia de la articulación afectada.
El concizumab podría reducir las TAH de todas las hemorragias (DM -12,31; IC del 95%: -19,17 a -5,45), las hemorragias tratadas (DM -10,10; IC del 95%: -17,74 a -2,46), las hemorragias articulares (DM -9,55; IC del 95%: -13,55 a -5,55) y las hemorragias espontáneas (DM -11,96; IC del 95%: -19,89 a -4,03; dos ensayos; 78 participantes; evidencia de certeza muy baja), pero no las hemorragias de la articulación afectada (DM -1,00; IC del 95%: -3,26 a 1,26).
La profilaxis con emicizumab provocó un aumento 11,31 veces mayor, 12,5 veces mayor con fitusirán y 1,59 veces mayor con concizumab, en la proporción de participantes sin hemorragias.
La CdVRS medida con las puntuaciones de salud física y total del Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Haem-A-QoL) mejoró con la profilaxis con emicizumab, fitusirán y concizumab (evidencia de certeza baja).
Los eventos adversos no graves fueron mayores con los tratamientos sin factores de la coagulación que con un tratamiento a demanda, siendo las reacciones en el sitio de inyección los eventos adversos notificados con mayor frecuencia. Se notificaron anticuerpos transitorios antifármaco para el fitusirán y el concizumab.
Profilaxis versus tratamiento a demanda en personas sin inhibidores
Dos ensayos (208 participantes) compararon emicizumab y fitusirán con tratamiento a demanda en personas sin inhibidores. Un ensayo evaluó dos dosis de emicizumab (1,5 mg/kg semanal y 3,0 mg/kg quincenal).
El fitusirán a 80 mg mensuales, el emicizumab a 1,5 mg/kg/semana y el emicizumab a 3,0 mg/kg quincenal probablemente dieron lugar a una gran reducción de las TAH de todas las hemorragias, todas las hemorragias tratadas y las hemorragias articulares. Las tasas anualizadas de hemorragia de la articulación afectada no se redujeron con ninguno de las pautas de administración de emicizumab. No se evaluó el efecto de la profilaxis con fitusirán en las hemorragias de la articulación afectada. Fue probable que las hemorragias espontáneas se redujeran con fitusirán (DM -20,21; IC del 95%: -32,12 a -8,30) y emicizumab a 3,0 mg/kg bisemanal (DM -15,30; IC del 95%: -30,46 a -0,14), pero no con emicizumab a 1,5 mg/kg/semana (DM -14,60; IC del 95%: -29,78 a 0,58).
El porcentaje de participantes con cero hemorragias fue mayor tras la profilaxis con emicizumab a 1,5 mg/kg/semana (50% versus 0%), emicizumab a 3,0 mg/kg bisemanal (40% versus 0%) y fitusirán (40% versus 5%) en comparación con el tratamiento a demanda.
El emicizumab a 1,5 mg/kg/semana no mejoró las puntuaciones de salud física y total del Haem-A-QoL, la EVA EQ-5D-5L ni las puntuaciones del índice de utilidad (evidencia de certeza baja) en comparación con el tratamiento a demanda a las 25 semanas. El emicizumab a 3,0 mg/kg quincenal podría mejorar la CdVRS medida por la puntuación de salud física del Haem-A-QoL (DM -15,97; IC del 95%: -29,14 a -2,80) y la EVA EQ-5D-5L (DM 9,15; IC del 95%: 2,05 a 16,25; un ensayo; 43 participantes; evidencia de certeza baja). El fitusirán podría dar lugar a una mejoría de la CdVRS mostrada como una reducción de la puntuación total del Haem-A-QoL (DM -7,06; IC del 95%: -11,50 a -2,62) y de la puntuación de salud física (DM -19,75; IC del 95%: -25,76 a -11,94; un ensayo; 103 participantes; evidencia de certeza baja).
Es probable que el riesgo de eventos adversos graves en los participantes sin inhibidores tampoco difiriera tras la profilaxis con emicizumab o fitusirán versus el tratamiento a demanda (evidencia de certeza moderada). Se notificaron anticuerpos transitorios en el 4% (3/80) de los participantes con fitusirán, sin que se observaran efectos sobre la disminución de la antitrombina.
Una comparación de los distintos regímenes de dosis de emicizumab no identificó diferencias en la hemorragia, la seguridad ni los desenlaces notificados por los pacientes.
No se declaró ningún caso de cáncer relacionado con el tratamiento ni mortalidad en ningún grupo de los estudios. Ninguno de los estudios incluidos evaluó los desenlaces secundarios de la revisión de salud articular, función articular clínica ni los desenlaces económicos.
Ninguno de los estudios incluidos evaluó el marstacimab.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.