Pregunta de la revisión
¿Qué cantidad de asparaginasa, un medicamento clave en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) (un cáncer de la sangre), es óptima para garantizar la mejor supervivencia posible y minimizar al mismo tiempo los efectos tóxicos relacionados con la asparaginasa?
Antecedentes
La LLA es un subtipo de cáncer de la sangre que se produce por la transformación maligna de glóbulos blancos inmaduros de origen linfoide. La LLA es el cáncer infantil más frecuente. El uso del medicamento antileucémico asparaginasa ha sido de crucial importancia para el avance del tratamiento de la LLA infantil y ha permitido mejorar significativamente la supervivencia con el paso del tiempo. La asparaginasa es una piedra angular en el tratamiento de la LLA. El preparado más utilizado es la PEG-asparaginasa. Aunque los efectos beneficiosos de la asparaginasa son muchos, el medicamento se ha relacionado con muchos efectos tóxicos graves. Nunca se ha llegado a un acuerdo sobre la dosis óptima de PEG-asparaginasa.
¿Qué se hizo?
Se buscaron todos los ensayos actualmente disponibles de LLA infantil que compararan diferentes tratamientos con PEG-asparaginasa. Se analizó cómo el número de dosis de PEG-asparaginasa afectó la supervivencia y el riesgo de efectos tóxicos asociados con el tratamiento con asparaginasa. En la revisión se incluyeron tres ensayos que compararon tres tratamientos diferentes con PEG-asparaginasa. Como los ensayos fueron muy diferentes no fue posible combinarlos en un análisis global y se resumieron por separado.
¿Qué se encontró?
Los ensayos incluyeron las siguientes comparaciones:
(i) tratamiento intermitente con PEG-asparaginasa (ocho dosis de PEG-asparaginasa, 1000 UI/m 2 ) en comparación con tratamiento continuo con PEG-asparaginasa (15 dosis de PEG-asparaginasa, 1000 UI/m 2 ) en 631 niños con LLA de riesgo no elevado, con edades comprendidas entre uno y 17,9 años;
(ii) tratamiento estándar de bajo riesgo con PEG-asparaginasa adicional (seis dosis, 2500 UI/m 2 ) comparado con tratamiento estándar de bajo riesgo (dos dosis, 2500 UI/m 2 ) en 1857 niños de uno a nueve años con LLA estándar de bajo riesgo; y
(iii) un subtipo de PEG-asparaginasa llamado calaspargasa (11 dosis, 2500 UI/m 2 ) comparado con PEG-asparaginasa (16 dosis, 2500 UI/m 2 ) en 239 personas con LLA de riesgo estándar y alto y entre uno y 21 años de edad.
Resultados principales
No fue posible establecer conclusiones claras porque no se pudo combinar los resultados de los estudios en los análisis. Sin embargo, los tres estudios mostraron que probablemente hubo poca o ninguna diferencia en las estimaciones de supervivencia cuando se compararon diferentes tratamientos con PEG-asparaginasa. Dos estudios determinaron que probablemente hubo un mayor riesgo de toxicidad general y pancreatitis en las personas que recibieron el tratamiento más intensivo con asparaginasa.
Limitaciones de la evidencia
Solo hay una confianza limitada o moderada en la evidencia porque las muertes y los efectos tóxicos secundarios fueron poco frecuentes, por lo que no se tiene confianza en los hallazgos. Ninguno de los ensayos incluidos tuvo limitaciones de diseño importantes, lo que significa que los ensayos se realizaron de una manera que probablemente no sesgó los resultados.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta noviembre de 2021.
No fue posible realizar un metanálisis en red ni establecer conclusiones claras porque no fue posible clasificar las intervenciones. En general, se observó que los diferentes números de dosis de PEG-asparaginasa probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en la supervivencia sin eventos en todos los estudios. En dos estudios se observó que un mayor número de dosis de PEG-asparaginasa probablemente aumenta la pancreatitis y los efectos tóxicos asociados con la asparaginasa.
La asparaginasa ha desempeñado una función crucial en la mejora de la supervivencia de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), que es el cáncer más frecuente entre la población infantil. Las tasas de supervivencia han aumentado de forma constante durante décadas desde la introducción de la asparaginasa en el tratamiento de la LLA y las tasas de supervivencia global alcanzan el 90% con los mejores protocolos contemporáneos. Actualmente, la L-asparaginasa nativa polietilenglicolada (PEG-asparaginasa) derivada de Escherichia coli es el preparado de asparaginasa de primera línea preferido. Además de sus efectos clínicos beneficiosos, la PEG-asparaginasa es bien conocida por sus graves efectos tóxicos. Los médicos nunca han llegado a un acuerdo sobre la dosis óptima, la duración del tratamiento ni la frecuencia de administración.
Objetivo principal
Evaluar el efecto del número de dosis de PEG-asparaginasa sobre la supervivencia y la recidiva en niños y adolescentes con LLA.
Objetivos secundarios
Evaluar la asociación entre el número de dosis de PEG-asparaginasa y los efectos tóxicos asociados con la asparaginasa (p. ej., hipersensibilidad, tromboembolismo, pancreatitis y osteonecrosis).
Realizar un metanálisis en red a nivel de dosis para generar clasificaciones del número de dosis de PEG-asparaginasa utilizadas en el tratamiento de la LLA, según sus efectos beneficiosos y perjudiciales (supervivencia y recidiva).
Se hicieron búsquedas en las bases de datos CENTRAL, PubMed, EMBASE, Web of Science y en tres registros de ensayos en noviembre de 2021, se verificaron las referencias, se buscó en las citas y se estableció contacto con autores de estudios para identificar estudios adicionales.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon diferentes regímenes de tratamiento en niños y adolescentes (< 18 años de edad) con LLA de primera línea tratados con quimioterapia multiagente que incluía PEG-asparaginasa.
Mediante un formulario estandarizado de obtención de datos, dos autores de la revisión, de forma independiente, revisaron y seleccionaron los estudios, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo de cada desenlace mediante una herramienta estandarizada (RoB 2.0) y evaluaron la certeza de la evidencia para cada desenlace mediante el método GRADE. Los desenlaces principales fueron la supervivencia global, la supervivencia sin eventos y la recidiva leucémica. Los desenlaces secundarios incluyeron efectos tóxicos asociados con la asparaginasa (hipersensibilidad, tromboembolia, pancreatitis, síndrome de obstrucción sinusoidal y osteonecrosis, así como toxicidad general asociada a la asparaginasa).
La revisión y los análisis se realizaron de acuerdo con las guías del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions).
Se incluyeron tres ECA en la revisión y se identificaron cuatro estudios adicionales en curso. Se consideró que los desenlaces de dos ECA tuvieron bajo riesgo de sesgo en todos los dominios del riesgo de sesgo Cochrane (RoB 2). Con el estudio restante hubo algunas dudas en cuanto al sesgo. Debido a las dudas acerca de la imprecisión, todos los desenlaces se consideraron de evidencia de certeza baja a moderada.
Un estudio comparó el tratamiento intermitente con PEG-asparaginasa (ocho dosis de PEG-asparaginasa, 1000 UI/m 2 , administración intramuscular [IM]) versus tratamiento continuo con PEG-asparaginasa (15 dosis de PEG-asparaginasa, 1000 UI/m 2 , IM) en 625 participantes con LLA de riesgo no elevado y edades comprendidas entre uno y 17,9 años. Se encontró que el tratamiento con ocho dosis probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la supervivencia sin eventos en comparación con el tratamiento con 15 dosis (RR 1,01; IC del 95%: 0,97 a 1,06; evidencia de certeza moderada). En comparación con el tratamiento con 15 dosis, el tratamiento con ocho dosis podría dar lugar a ninguna diferencia o a una ligera reducción de la hipersensibilidad (RR 0,64; IC del 95%: 0,21 a 1,93; evidencia de certeza baja), la tromboembolia (RR 0,55; IC del 95%: 0,22 a 1,36; evidencia de certeza baja) o la osteonecrosis (RR 0,68; IC del 95%: 0,35 a 1,32; evidencia de certeza baja). Además, se observó que el tratamiento con ocho dosis probablemente reduce la pancreatitis (RR 0,31; IC del 95%: 0,12 a 0,75; evidencia de certeza moderada) y la toxicidad asociada a la asparaginasa (RR 0,53; IC del 95%: 0,35 a 0,78; evidencia de certeza moderada) en comparación con el tratamiento con 15 dosis.
Un estudio comparó el tratamiento estándar de bajo riesgo con PEG-asparaginasa adicional (seis dosis, 2500 UI/m 2 , IM) versus el tratamiento estándar de bajo riesgo (dos dosis, 2500 UI/m 2 , IM) en 1857 participantes de uno a nueve años de edad con LLA estándar de bajo riesgo. Se encontró que, en comparación con el tratamiento con dos dosis, el tratamiento con seis dosis probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la supervivencia global (RR 0,99; IC del 95%: 0,98 a 1,00; evidencia de certeza moderada) y la supervivencia sin eventos (RR 1,01; IC del 95%: 0,99 a 1,04; evidencia de certeza moderada), y podría dar lugar a ninguna diferencia o a un ligero aumento de la osteonecrosis (RR 1,65; IC del 95%: 0,91 a 3,00; evidencia de certeza baja). Además, se observó que el tratamiento con seis dosis probablemente aumenta la hipersensibilidad (RR 12,05; IC del 95%: 5,27 a 27,58; evidencia de certeza moderada), la pancreatitis (RR 4,84; IC del 95%: 2,15 a 10,85; evidencia de certeza moderada) y la toxicidad asociada a la asparaginasa (RR 4,49; IC del 95%: 3,05 a 6,59; evidencia de certeza moderada), en comparación con el tratamiento con dos dosis.
Un ensayo comparó la calaspargasa (11 dosis, 2500 UI/m 2 intravenosa [IV]) versus la PEG-asparaginasa (16 dosis, 2500 UI/m 2 , IV) en 239 participantes de uno a 21 años de edad con LLA y linfoma linfoblástico de riesgo estándar y alto. Se encontró que el tratamiento con 11 dosis de calaspargasa probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la supervivencia sin eventos en comparación con el tratamiento con 16 dosis de PEG-asparaginasa (RR 1,06; IC del 95%: 0,97 a 1,16; evidencia de certeza moderada). Sin embargo, el tratamiento con 11 dosis de calaspargasa probablemente reduce la recidiva leucémica en comparación con el tratamiento con 16 dosis de PEG-asparaginasa (RR 0,32; IC del 95%: 0,12 a 0,83; evidencia de certeza moderada). Además, se observó que el tratamiento con 11 dosis de calaspargasa no da lugar a diferencias ni reduce ligeramente la hipersensibilidad (RR 1,17; IC del 95%: 0,64 a 2,13; evidencia de certeza baja), la pancreatitis (RR 0,85; IC del 95%: 0,47 a 1,52; evidencia de certeza baja), la tromboembolia (RR 0,83; IC del 95%: 0,48 a 1,42; evidencia de certeza baja), la osteonecrosis (RR 0,63; IC del 95%: 0,15 a 2,56; evidencia de certeza baja) ni la toxicidad asociada a la asparaginasa (RR 1,00; IC del 95%: 0,71 a 1,40; evidencia de certeza baja), en comparación con el tratamiento con 16 dosis de PEG-asparaginasa.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.